Groter veiligheidsvoordeel met DOAC bij vrouwen met AF

Het effect van edoxaban versus warfarine op het primaire effectiviteitseindpunt en het primaire veiligheidseindpunt was vergelijkbaar in vrouwen en mannen. Edoxaban verminderde echter het risico op meerdere bloedingsuitkomsten in grotere mate in vrouwen dan in mannen.

Comparison of the Efficacy and Safety Outcomes of Edoxaban in 8040 Women Versus 13065 Men With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial
Literatuur - Zelniker TA, Ardissino M, Andreotti F et al., - Circulation. 2021 Feb 16;143(7):673-684. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052216.

Introductie en methoden

Atriumfibrilleren (AF) is gelinkt aan verschillende risicofactoren en comorbiditeiten die verschillen tussen mannen en vrouwen [1]. Vrouwen met AF hebben minder kans op asymptomatische AF, maar meer kans op atypische symptomen zoals vermoeidheid, in vergelijking met mannen [1-4]. Het vrouwelijke geslacht is een onafhankelijke risicofactor voor beroerte en systemische embolische events (SEE) bij patiënten met AF [4-6]. Bovendien hebben VKA-naïeve vrouwen een hogere endogene FXa-activiteit vóór de behandeling (wat indicatief is voor een hoger risico op trombose), vergeleken met VKA-naïeve mannen [7].

De ENGAGE AF-TIMI 48 trial heeft eerder aangetoond dat edoxaban -een orale factor Xa (FXa) remmer- non-inferieur is aan goed ingestelde warfarine in de preventie van beroerte of SEE bij patiënten met AF en een CHADS2-score ≥2 [8]. Ondanks sekseverschillen in endogene FXa-activiteit voorafgaand aan de behandeling, zijn de effectiviteit en veiligheid van edoxaban in vergelijking met warfarine nog niet eerder onderzocht bij vrouwen versus mannen. Deze secundaire analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 trial onderzocht de farmacokinetiek, farmacodynamiek, effectiviteit en veiligheid van edoxaban bij vrouwen versus mannen.

ENGAGE AF-TIMI 48 was een fase 3 multinationale, dubbelblinde, dubbel dummy, non-inferioriteitstrial in 21105 patiënten (38.1% was vrouw, n = 8040) met AF en een CHADS2-score ≥2. Patiënten werden gerandomiseerd naar een hoog gedoseerd edoxaban-regime (HDER, 60 mg eenmaal daags), een laag gedoseerd edoxaban-regime (LDER, 30 mg eenmaal daags), of warfarine aangepast tot een INR van 2.0 tot 3.0. De dosis edoxaban werd met 50% verlaagd bij patiënten met een lichaamsgewicht van ≤60 kg, een geschatte creatinineklaring van ≤50 ml/min of bij gebruik van verapamil, kinidine of dronedarone. De huidige analyses waren gericht op het vergelijken van HDER met warfarine, omdat alleen HDER is goedgekeurd voor klinisch gebruik bij AF patiënten. Het primaire effectiviteitseindpunt was het eerste optreden van een beroerte of SEE. Secundaire effectiviteitseindpunten waren de samengestelde uitkomst van beroerte, SEE en CV sterfte; sterfte door alle oorzaken; en elk onderdeel afzonderlijk. Het primaire veiligheidseindpunt was majeure bloeding. Vooraf gespecificeerde secundaire veiligheidseindpunten waren fatale of levensbedreigende bloeding, intracraniële bloeding, majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding en alle bloedingen.

Belangrijkste resultaten

• De endogene FXa-activiteit vóór behandeling (op baseline) was hoger in warfarine-naïeve vrouwen vergeleken met warfarine-naïeve mannen (vrouwen: 92.5%, IQR 84.3-102.3; mannen: 86.1%, IQR 78.8-94.5; P<0.001).
• Behandeling met HDER leidde tot een grotere verandering in endogene FXa-activiteit ten opzichte van baseline in vrouwen dan in mannen. Dit resulteerde in vergelijkbare niveaus van endogene FXa-activiteit tussen mannen en vrouwen 2 tot 4 uur na de dosis op dag 29. Er werd geen significant verschil waargenomen in de verandering van de endogene FXa-remming van baseline in dalspiegels (net voor de volgende dosis) tussen mannen en vrouwen.
• Behandeling met HDER resulteerde in hogere piek- en dalconcentraties van edoxaban in vrouwen versus mannen op dag 29 (piek: 235.0 versus 206.0 ng/ml, P<0.001; dal: 35.7 versus 32.4 ng/ml, P=0.025)
• Er was geen verschil in risico op het primaire effectiviteitseindpunt met HDER versus warfarine tussen vrouwen en mannen (vrouwen: HR 0.87, 95%CI 0.69-1.11; mannen: HR 0.87, 95%CI 0.71-1.06; P voor interactie=0.97).
• Er was geen significant verschil in risico op het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloeding met HDER versus warfarine in vrouwen vergeleken met mannen (vrouwen: HR 0.74, 95%CI 0.59-0.92; mannen: HR 0.84, 95%CI 0.72-0.99; P voor interactie=0.34). Vrouwen hadden echter wel grotere risicoreducties met HDER versus warfarine in hemorragische beroerte, levensbedreigende of fatale bloeding, intracraniële bloeding, majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding en alle bloedingen, vergeleken met mannen (hemorragische beroerte: vrouwen HR 0.30, 95%CI 0.15- 0.59 vs mannen HR 0.70, 95%CI 0.46-1.06, P voor interactie=0.037; levensbedreigende of fatale bloeding: vrouwen HR 0.23, 95%CI 0.13-0.39 vs mannen HR 0.71, 95%CI 0.53-0.96, P voor interactie<0.001; intracraniële bloeding: vrouwen HR 0.20, 95%CI 0.10-0.39 vs mannen HR 0.63, 95%CI 0.44-0.89, P voor interactie=0.003; majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding: vrouwen HR 0.76, 95%CI 0.68 -0.85 vs mannen HR 0.92, 95%CI 0.84-1.00, P voor interactie=0.011; alle bloedingen: vrouwen HR 0.78, 95%CI 0.70-0.87 vs mannen HR 0.92, 95%CI 0.85-1.00, P voor interactie=0.010 ).
• Toename van majeure gastro-intestinale bloedingen met HDER versus warfarine was vergelijkbaar tussen vrouwen en mannen (vrouwen: HR 1.34, 95%CI 0.96-1.87; mannen: HR 1.19, 95%CI 0.94-1.50; P voor interactie=0.59).

Conclusie

Referenties

Find this article online at Circulation.