Gunstige effecten van PCSK9-remmer op CV-uitkomsten afhankelijk van zowel hsCRP- als Lp(a)-waarden
Deze post-hoc analyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie laat zien dat het voordeel van alirocumab op Lp(a)-geassocieerd risico op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met ACS wordt gemodificeerd door hsCRP.
Elevated C-Reactive Protein Amplifies Association of Lipoprotein(a) With Cardiovascular Risk and Clinical Benefit of AlirocumabLiteratuur - Schwartz GG, Szarek M, Zeiher A, et al. - J Am Coll Cardiol. 2022 Dec 13;80(24):2356-2359. doi: 10.1016/j.jacc.2022.09.035.
Introductie en methoden
Achtergrond
C-reactief proteïne (CRP) bindt aan geoxideerde fosfolipiden op lipoproteïnes. Hierdoor is een interactie met Lp(a) waarschijnlijk. CRP-binding aan geoxideerde fosfolipiden stimuleert de klaring van macrofagen en de vorming van foam cellen [1], wat ongunstige effecten heeft op atherosclerose progressie en cardiovasculaire uitkomsten. De ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab)-studie toonde eerder aan dat de PCSK9-remmer alirocumab Lp(a), LDL-c, en het risico op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met ACS verminderde [2-4].
Doel van de studie
Deze huidige post-hoc analyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie bepaalde of Lp(a)-geassocieerd risico op cardiovasculaire uitkomsten en de vermindering van dit risico met alirocumab worden gemodificeerd door hsCRP.
Methoden
De ODYSSEY OUTCOMES-studie was een multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT bij patiënten met recent ACS (1-12 maanden voorafgaand aan de randomisatie) en hyperlipidemie ondanks statinetherapie van hoge intensiteit of van maximale tolerantie. Patiënten werden gerandomiseerd naar subcutane injecties van 75 mg alirocumab tweemaal per maand (9.462 patiënten) of placebo (9.462 patiënten), en gevolgd gedurende een mediaan van 2,8 jaar (IQR: 2,3-3,4 jaar). In de huidige analyse werden 5.555 cardiovasculaire uitkomsten bij 18.290 patiënten geïncludeerd, waarvan 10.323 patiënten een baseline hsCRP van<2 mg/L en 7.967 patiënten een baseline hsCRP van ≥2 mg/L hadden. Patiënten werden ingedeeld in kwartielen volgens baseline Lp(a)-concentratie; Q1: <6,7 mg/dL, Q2: 6,7 tot <21,2 mg/dL, Q3: 21,2 tot <59,6 mg/dL, Q4: ≥59,6 mg/dL.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat was een majeure cardiovasculaire uitkomst. Dit includeerde sterfte door coronaire hartziekte, niet-fatale MI, fatale en niet-fatale ischemische beroerte of instabiele angina waarvoor ziekenhuisopname nodig was.
Belangrijkste resultaten
- Lp(a)-geassocieerd risico op cardiovasculaire uitkomsten werd gemodificeerd door hsCRP waardes. Bij patiënten met baseline hsCRP <2 mg/L was de incidentie van cardiovasculaire uitkomsten in bescheiden mate verhoogd bij patiënten in het hoogste baseline Lp(a)-kwartiel (HR van Q2: 0,96; 95%BI: 0,81-1,14; HR van Q3: 0,93; 95%BI: 0,78-1,10; HR van Q4: 1,19; 95%BI: 1,02-1,40; Ptrend=0,059). Bij patiënten met baseline hsCRP ≥2 mg/l nam de incidentie monotoon toe met hogere baseline Lp(a)-waarden (HR van Q2: 1,06; 95%BI: 0,90-1,25; HR van Q3: 1,33; 95%BI: 1,13-1,55; HR van Q4: 1,72; 95%BI: 1,48-2,00; Ptrend<0,0001).
- Alirocumab had een bescheiden effect op het risico op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met baseline hsCRP<2 mg/L en het hoogste baseline Lp(a)-kwartiel (HR: 0.87; 95%BI: 0.74-1.02). De incidentie op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met baseline hsCRP <2 mg/L en de andere Lp(a)-kwartielen was redelijk vergelijkbaar tussen de alirocumabgroep en de placebogroep (HR van Q1: 0,94; 95%BI: 0,80-1,12; HR van Q2: 0,97; 95%BI: 0,81-1,15; HR van Q3: 0,89; 95%BI: 0,74-1,07; Totale behandeling HR: 0,91; 95%BI: 0.84-0.99; Ptrend=0,38).
- De incidentie op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met baseline hsCRP ≥2 mg/L was monotoon lager in alirocumab-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten voor alle baseline Lp(a)-kwartielen (HR van Q1: 0,99; 95%BI: 0,84-1,17; HR van Q2: 0,91; 95%BI: 0,77-1,07; HR van Q3: 0,88; 95%BI: 0,75-1,02; HR van Q4: 0,65; 95%BI: 0,56-0,75; Totale behandeling HR: 0,82; 95%BI: 0,76-0,89; Ptrend=0,0003).
Conclusie
Deze post-hoc-analyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie toonde aan dat een verhoogde hsCRP-waarde de relatie van Lp(a) op het risico op cardiovasculaire uitkomsten na ACS versterkt. De klinische gunstige effecten van alirocumab op cardiovasculaire uitkomsten zijn afhankelijk van zowel hsCRP- als Lp(a)-waarden.
Referenties
1. Van Tits L, de Graaf J, Toenhake H, et al. C-reactive protein and annexin A5 bind to distinct sites of negatively charged phospholipids present in oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Apr;25(4):717-722.
2. Szarek M, White HD, Schwartz GG, et al. Alirocumab reduces total nonfatal cardiovascular and fatal events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):387-396.
3. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4245-4255.
4. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020 Jan 21;75(2):133-144.