Gunstige klinische effecten van langdurige behandeling met acoramidis bij ATTR-CM

In ATTRibute-CM en haar -open-label-uitbreidingsstudie bij ATTR-CM-patiënten leidde acoramidisbehandeling gedurende 54 maanden tot een aanhoudende daling van het risico op totale en cardiovasculair-gerelateerde sterfte en tot stabilisatie van biomarkers voor ziekteprogressie, HF-gerelateerde gezondheidsstatus en functionele capaciteit.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Soman P, Cuddy SAM, Gillmore JD, et al. - Long-Term Durability of Acoramidis Efficacy in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Open-Label Extension of the ATTRibute-CM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026 Mar 30:e260819 [Online ahead of print]. doi: 10.1001/jamacardio.2026.0819

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door destabilisatie van het transthyretine-eiwit (TTR-eiwit), wat leidt tot verkeerde vouwing, aggregatie en afzetting van TTR-amyloïd in het myocardium. De ATTRibute-CM-studie en de daaropvolgende open-label-uitbreidingsstudie (open-label extension, OLE) toonden dat ATTR-CM-patiënten die gedurende 42 maanden werden behandeld met acoramidis, een zeer selectieve, krachtige, orale TTR-stabilisator, betere klinische resultaten haalden dan degenen die gedurende 30 maanden placebo kregen en daarna werden omgezet naar acoramidis [1-4].

Doel van de studie

In de huidige analyse van de ATTRibute-CM-studie en de OLE-studie evalueerden de auteurs de werkzaamheid en veiligheid van acoramidis bij ATTR-CM-patiënten tot 54 maanden.

Methoden

De ATTRibute-CM-studie was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 632 patiënten (in de leeftijd van 18-90 jaar) met symptomatische ATTR-CM (wildtype of erfelijk) in een 2:1-verhouding werden gerandomiseerd naar acoramidis 800 mg tweemaal daags of placebo gedurende 30 maanden. Patiënten die de ATTRibute-CM-studie voltooiden, konden deelnemen aan de OLE-studie, waarin álle deelnemers acoramidis 800 mg tweemaal daags kregen (n=389). De mediane follow-upduur was 53,2 maanden (IQR: 52,8-53,5).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaten waren de tijd tot sterfte door alle oorzaken, tot cardiovasculair-gerelateerde mortaliteit (d.w.z.: sterfte die als cardiovasculair of van onbekende oorzaak werd beoordeeld) en tot de eerste cardiovasculaire ziekenhuisopname, geanalyseerd in de volledige analyseset (d.w.z.: de gemodificeerde intention-to-treat-populatie van de ATTRibute-CM-studie; n=611). Aanvullende uitkomstmaten waren de verandering vanaf de aanvang van de studie tot 54 maanden in de NT-proBNP- en serum-TTR-waarden, de KCCQ - Overall Summary Score (OSS) en de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD).

De veiligheidsbeoordeling omvatte de frequentie van (ernstige) nadelige events die tijdens de behandeling optraden en van behandelinggerelateerde nadelige events die tijdens de behandeling optraden.

Belangrijkste resultaten

Primaire uitkomstmaten

• Tot 54 maanden overleden 107 van de 409 patiënten (26,2%) die continu acoramidis kregen en 88 van de 202 (43,6%) die van placebo naar acoramidis waren overgestapt, door welke oorzaak dan ook (HR: 0,55; 95%BI: 0,42-0,74; P<0,001).
• Het risico op cardiovasculair-gerelateerde mortaliteit was eveneens lager in de groep die continu acoramidis kreeg in vergelijking met de placebo-naar-acoramidis-groep (18,6% vs. 33,7%; HR: 0,51; 95%BI: 0,36-0,71; P<0,001).
• Het risico op een eerste cardiovasculaire ziekenhuisopname was 47% lager in de groep die continu acoramidis gebruikte dan in de placebo-naar-acoramidis-groep (35,2% vs. 56,9%; HR: 0,53; 95%BI: 0,42-0,69; P<0,001).

Aanvullende uitkomstmaten

• De overstap van placebo naar acoramidis na 30 maanden zorgde voor stabilisatie van de NT-proBNP-waarde. Na 54 maanden was de mediane verandering in de NT-proBNP-waarde ten opzichte van de baselinewaarde 57 pg/ml (IQR: -572 tot 918; procentuele verandering: 39,6%) in de groep die continu acoramidis gebruikte en 1261 pg/ml (IQR: 253-2273; procentuele verandering: 149,0%) in de placebo-naar-acoramidis-groep.
• De gemiddelde verandering in de TTR-serumwaarde vanaf de studieaanvang tot 54 maanden was 8,0 mg/dl (95%BI: 7,2-8,8; procentuele verandering: 36,5%) voor de continue acoramidisbehandeling en 5,5 mg/dl (95%BI: 3,8-7,3; procentuele verandering: 25,2%) voor de overstap van placebo naar acoramidis. In beide groepen steeg de TTR-serumwaarde snel tijdens de eerste maand na de start van de acoramidisbehandeling en bleef deze daarna stabiel.
• Vanaf de studieaanvang tot 54 maanden was de procentuele verandering in de KCCQ-OSS -4,7% in de groep met continue acoramidisbehandeling en -15,8% in de placebo-naar-acoramidis-groep.
• De procentuele verandering in de 6MWD vanaf de studieaanvang tot 54 maanden was respectievelijk -9,3% en -10,1%. Patiënten die aanvankelijk placebo kregen, vertoonden een geleidelijke afname van de 6MWD, maar de start van de acoramidisbehandeling na 30 maanden leidde tot een verbetering gedurende de daaropvolgende 2 jaar.

Veiligheid

• De incidentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden, bedroeg 94,3% in de groep die continu acoramidis kreeg en 94,4% in placebo-naar-acoramidis-groep.
• De frequentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden en die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel was eveneens vergelijkbaar in de groep die continu acoramidis kreeg en de placebo-naar-acoramidis-groep (2,7% vs. 2,4%); dit gold ook voor de frequentie van ernstige nadelige events die tijdens de behandeling optraden en die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel (1,9% vs. 1,6%).
• Belangrijk was dat er tijdens de OLE-periode geen nieuwe klinisch relevante veiligheidsrisico’s werden vastgesteld.

Conclusie

Uit de gerandomiseerde ATTRibute-CM-studie en de daaropvolgende OLE-studie onder patiënten met ATTR-CM bleek dat een vroege en continue behandeling met acoramidis leidde tot een aanhoudende, geleidelijke daling van de totale en cardiovasculair-gerelateerde sterfte tot een follow-upduur van 54 maanden. Continue behandeling met acoramidis was geassocieerd met duurzame stabilisatie van de NT-proBNP-waarde, een aanhoudend hogere TTR-serumwaarde, behoud van de KCCQ-OSS en een afzwakking van de 6MWD-afname. Overstappen van placebo naar acoramidis na 30 maanden was geassocieerd met stabilisatie van de NT-proBNP-waarde en de KCCQ-OSS en verbetering van de TTR-serumwaarde en de 6MWD in de daaropvolgende 2 jaar.

Volgens de auteurs “bevestigen deze bevindingen het belang van een snelle diagnose en behandeling, waarbij wordt erkend dat patiënten die zich presenteren in een vergevorderd stadium nog steeds baat kunnen hebben bij de therapie”. Er waren geen veiligheidsrisico’s op de lange termijn met acoramidis.

Vind dit artikel online op JAMA Cardiol.

Referenties

1. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al; ATTRibute-CM Investigators. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-142. doi:10.1056/NEJMoa2305434
2. Masri A, Judge DP, Ruberg FL, et al. Effect of acoramidis on recurrent and cumulative cardiovascular outcomes in ATTR-CM: exploratory analysis from ATTRibute-CM. J Am Coll Cardiol. 2026;87(5):490-501. doi:10.1016/j.jacc.2025.09.013
3. Judge DP, Alexander KM, Cappelli F, et al. Efficacy of acoramidis on all-cause mortality and cardiovascular hospitalization in transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(10):1003-1014. doi:10.1016/j.jacc.2024.11.042
4. Judge DP, Gillmore JD, Alexander KM, et al. Long-term efficacy and safety of acoramidis in ATTR-CM: initial report from the open-label extension of the ATTRibute-CM trial. Circulation. 2025;151(9):601-611. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072771