Hartfactoren mediëren mogelijk de associatie tussen hartfalen en kanker
Studies in muizen en mensen suggereren dat hartfalen is geassocieerd met verhoogde tumorgroei, onafhankelijk van hemodynamische verslechtering, en wordt mogelijk veroorzaakt door secretie van hartfactoren.
Heart failure stimulates tumor growth by circulating factorsLiteratuur - Meijers WC, Maglione M, Bakker SJL et al. - Circulation 2018; 138:678-691
Introductie en methoden
Hartfalen (HF) als een consequentie van behandeling van kanker is uitgebreid onderzocht en is een geaccepteerd fenomeen. Ontwikkeling van kanker als een consequentie van HF is echter niet bestudeerd. Een aantal recente studies hebben een relatie tussen HF en incidentie van kanker laten zien [1-4], maar causaliteit is niet aangetoond. Daarom bestudeerde deze studie de mogelijke causale relatie tussen HF en kanker ontwikkeling.
Twee muizen modellen werden gebruikt met muizen die zeer vatbaar zijn voor ontwikkeling van spontane darmadenomen. In het eerste model werd myocardinfarct (MI) geïnduceerd in muizen (n=22) en resultaten werden vergeleken met sham-geopereerde controle muizen (n=10). In het tweede model ontvingen muizen een MI hart (n=17) of een sham donorhart (n=7) terwijl het originele hart op zijn plaats bleef zitten. Myocardiale expressieniveaus van vijf geselecteerde kandidaateiwitten met voorspellende waarde werden gemeten in controles en HF patienten door gebruik te maken van samples uit de PREVEND studie (Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease) en de VitD-CHF studie (Study to Investigate the Effects of Vitamin D Administration on Plasma Renin Activity in Patients With Stable Chronic Heart Failure). Verder werd de relatie tussen hart en inflammatoire biomarkers en nieuwe kanker bestudeerd in 8319 individuen in de PREVEND studie.
Belangrijkste resultaten
- In muizen met HF vergeleken met sham-geopereerde muizen werden significant meer (57 vs 34, P<0.001) en grotere (1.69 mm vs 1.44 mm, P<0.001) poliepen geobserveerd. Een 2.4-voudige verhoging in tumorbelasting werd gezien in HF muizen (P<0.0001). Poliepbloedingen, een goed beschreven kenmerk van dit model, resulteerde in anemie, splenomegalie en een significant hoger gewicht van de milt in HF muizen in vergelijking met sham muizen (P=0.038).
- Fibrose was positief geassocieerd met tumorbelasting (β=0.51, P=0.016) en LVEF was negatief geassocieerd met tumorbelasting (β=−0.63, P=0.002).
- Vergelijkbare resultaten werden gezien voor muizen met harttransplantaties: significant meer (55 vs 39, P<0.01) en grotere (1.97 mm vs 1.51 mm, P<0.01) poliepen, 2.4-voudige verhoogde tumorbelasting (P<0.0001) en een significant grotere milt (1.4-voudige verhoging met P<0.05) in muizen met een HF harttransplantatie in vergelijking met een sham-geopereerd transplant. Weer was er een associatie tussen tumorbelasting en fibrose (β=0.89, P<0.01) en tumorbelasting en LVEF ((β=−0.60, P=0.002).
- Een literatuurzoektocht naar kandidaten van uitgescheiden cardiale markers resulteerde in de identificatie van: α-1-antitrypsine (SerpinA1), α-1-antichymotrypsine (SerpinA3), fibronectine, ceruloplasmine, en paraoxonase 1.
- RNA levels van alle 5 genen waren verhoogd in het linkerventrikelweefsel van muizen met HF in vergelijking met sham muizen in het eerste model (P<0.05) en in het getransplanteerde model 3 van de 5 (SerpinA3, fibronectine, en paraoxonase 1).
- Plasmaniveaus van alle 5 eiwitten waren 30% tot 100% verhoogd in patiënten met chronisch HF opgenomen in de VitD-CHF studie (n=101) in vergelijking met gezonde individuen opgenomen in de PREVEND studie (n=180).
- In 8319 individuen in de PREVEND studie, hadden individuen in de tertielen 2 en 3 een NT-proBNP, een vastgestelde biomarker van HF, een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker door alle oorzaken en colorectale kanker (beide P<0.0001).
- Hart (NT-proBNP, high-sensitivity troponine T, MR-pro-atrial natriuretic peptide) en inflammatoire biomarkers (C-terminal proendothelin-1, MR-pro-adrenomedullin, high-sensitivity C-reactive protein) waren geassocieerd met nieuwe kanker, ook na correctie voor bekende risicofactoren voor kanker.
Conclusie
Aanwezigheid van HF is geassocieerd met verhoogde ontwikkeling en versnelde tumorgroei in een muizenmodel van intestinale kanker. Verschillende hartbiomarkers werden geïdentificeerd die verhoogd waren in muizen met HF en ook in patiënten met chronisch HF. In een cohort studie waren hartmarkers, waaronder NT-proBNP, en inflammatoire makers, inclusief C-reactive protein, geassocieerd met de voorspelling van nieuwe kanker. Samenvattend, deze resultaten suggereren dat HF mogelijk een risicofactor is voor incidente kanker.
Redactioneel commentaar
In hun editoriale artikel stellen Kitsis, Riquelme en Lavendero [5] verschillende vragen na het samenvatten van de muisexperimenten door Meijers et al.: ‘Kunnen deze observaties geextrapoleerd worden naar andere voorstadia van kanker of kankerachtige leasies? Zou hartfalen met niet-ischemische oorzaak de zelfde response uitlokken? Promoot hartfalen ook metastase?’. Alhoewel ze de nieuwswaarde van een mogelijk moleculair mechanism erkennen, benoemen ze dat een uitgebreidere bepaling nodig is om hartziekte en kanker definitief te linken. Bovendien vinden ze dat een onpartijdige proteomics aanpak meer geschikt zou zijn om biomarkers te identificeren die HF en tumorgroei verbinden en dat experimenten met veranderde niveaus van deze mediatoren nodig zijn om oorzaak en effect aan te tonen. Ze eindigen door te zeggen dat dit ‘potentiele wereldveranderde resultaten zijn die verdere afbakening van de verbindingen tussen hartziekten en kanker stimuleren’ en ‘dat we aan de poort staan van een nieuw wetenschappelijk onderzoeksveld’.
Referenties
1. Ather S, Chan W, Bozkurt B, et al. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;59:998–1005.
2. Hasin T, Gerber Y, McNallan SM, et al. Patients with heart failure have an increased risk of incident cancer. J Am Coll Cardiol. 2013;62:881–886.
3. Banke A, Schou M, Videbaek L, et al. Incidence of cancer in patients with chronic heart failure: a long-term follow-up study. Eur J Heart Fail. 2016;18:260–266.
4. Hasin T, Gerber Y, Weston SA, et al. Heart failure after myocardial infarction is associated with increased risk of cancer. J Am Coll Cardiol. 2016;68:265–271.
5. Kitsis, Riquelme and Lavendero Heart disease and cancer: Are the two killers colluding? Circulation 2018;138:692–695.