Hoge Lp(a) niveaus gerelateerd aan sterfte, via laag aantal kringle-IV type 2 repeats
In individuen uit de algemene Deense bevolking waren hoge Lp(a) niveaus als gevolg van laag LPA KIV-2 aantal repeats geassocieerd met hoog sterfterisico, met name CV sterfte.
High lipoprotein(a) and high risk of mortalityLiteratuur - Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG - Eur Heart J 2019: 40(33); 2760–2770, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy902
Introductie en methoden
Observationele en genetische data hebben aangetoond dat hoge lipoproteïne(a) [Lp(a)] niveaus geassocieerd zijn met hoog risico op CV ziekte, waaronder myocardinfarct en aortaklepstenose. Daarom wordt onderzoek gedaan naar therapeutische manieren om Lp(a) te verlagen. Er is echter geen gerandomiseerd, dubbelblind bewijs beschikbaar dat aantoont dat het verlagen van Lp(a) het risico op CV ziekte zal verminderen [1-7].
Als het verlagen van Lp(a) CV ziekte vermindert, is te verwachten dat het ook CV en algemene sterfte zal verminderen. Hoge Lp(a) niveaus beschermen mogelijk echter tegen bloedingsevents [8,9], wat impliceert dat het verlagen van niveaus het sterfterisico kan doen toenemen. De relatie tussen Lp(a) en sterfte is momenteel onduidelijk.
Deze studie testte de hypothese dat Lp(a) niveaus geassocieerd zijn met sterfterisico, zowel observationeel als causaal, op basis van humane genetische data. Data van 126.936 individuen uit de Deense algemene bevolking [Copenhagen City Heart Study, CCHS) en Copenhagen General Population Study (CGPS)] werden gebruikt, zonder verlies van follow-up. Het werd ook onderzocht of dergelijke associaties gedreven worden door een laag aantal LPA kringle-IV type 2 (KIV-2) repeats en dus een kleine apolipoproteïne isoformgrootte. Deelnemers vulden ook een vragenlijst in over leefstijl en medische historie, en ondergingen een lichamelijk onderzoek (met bloedafname voor lipiden- en lipoproteïnemeting).
Belangrijkste resultaten
- Grafieken met multivariabele gecorrigeerde HRs op basis van Lp(a) niveaus laten zien dat hoge Lp(a) niveaus geassocieerd waren met hoog risico op CV mortaliteit en algemene mortaliteit, maar niet met non-CV mortaliteit.
- Ten opzichte van diegenen met Lp(a) <10 mg/dL (1e-50e percentielen), was de multivariabele adj HR voor CV mortaliteit 1.50 (95%CI: 1.28-1.76) voor deelnemers met Lp(a) >93 mg/dL (96e-100e percentielen), 1.32 (95%CI: 1.12-1.56) voor 69-93 mg/dL (91e-95e), 1.02 (95%CI: 0.89-1.16) voor 43-68 mg/dL (81e-90e) en 0.97 (95%CI: 0.89-1.07) voor 10-42 mg/dL (51e -80).
- Laag aantal KIV-2 repeats was alleen geassocieerd met hogere CV mortaliteit. In diegenen met <22 repeats (1e-5e percentielen), ten opzichte van diegenen met >35 (51e-100e), waren HR 1.30 (95%CI: 1.11-1.51) voor CV mortaliteit en 1.08 (95%CI: 0.99-1.16) voor sterfte door alle oorzaken. Correctie voor leeftijd en sekse gaf vergelijkbare resultaten, maar na correctie voor Lp(a) niveaus waren de relaties niet meer significant.
- Observationele data toonden dat diegenen met 50 mg/dL hogere Lp(a) niveaus een adj HR hadden van 1.16 (95%CI: 1.09-1.23) voor CV mortaliteit, 0.97 (95%CI: 0.93-1.01) voor non-CV mortaliteit en 1.05 (95%CI: 1.01-1.09) voor algemene sterfte.
- In instrumentele variabele analyse voor een genetisch 50 mg/dL hoger Lp(a) niveau was de gecorrigeerde genetische causale risicoratio voor CV mortaliteit 1.23 (95%CI: 1.08-1.41) op basis van on LPA KIV-2 aantal repeats en 0.98 (95%CI: 0.88-1.09) op basis van het LPA rs10455872 genotype.
Conclusie
In individuen uit de Deense algemene bevolking, waren hoge niveaus van Lp(a) als gevolg van lage LPA KIV-2 aantal repeats geassocieerd met een hoog sterfterisico. Opvallend was dat het LPA rs10455872 genotype en KIV-2 aantal repeats geen consistente verbanden lieten zien met algemene en CV sterfte, wat vragen oproept over het standpunt dat het rs10455872 genotype een indirecte reporter is van KIV-2 variatie. De data doen vermoeden dat het rs10455872 genotype met name geassocieerd is met plasma Lp(a) niveaus, terwijl KIV-2 aantal repeats meer gerelateerd is aan apolipoproteïne(a) isoformgrootte, even ook met plasmaniveaus.
Referenties
1. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R et al. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009; 301:2331. 9.
2. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–423.
3. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level
and coronary disease. N Engl J Med 2009;361:2518–2528.
4. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med 2013;368:503.
5. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol 2014;63: 470. 7.
6. Arsenault BJ, Boekholdt SM, Dube MP, et al. Lipoprotein(a) levels, genotype, and incident aortic valve stenosis: a prospective mendelian randomization study and replication in a case control cohort. Circ Cardiovasc Genet 2014;7:304. 10.
7. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein(a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res 2016;57: 1953–1975.
8. Ishikawa S, Kotani K, Kario K, et al. Inverse association between serum lipoprotein(a) and cerebral hemorrhage in the Japanese population. Thromb Res 2013;131:e54–e58.
9. Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. High lipoprotein(a) and low risk of major bleeding in brain and airways in the general population: a Mendelian randomization study. Clin Chem 2017;63:1714–1723.