Hoger BMI geassocieerd met lager stroke/SEE risico in ontstolde AF patiënten
ENGAGE AF-TIMI 48 data laten zien dat BMI negatief geassocieerd was met risico op stroke/SEE en positief met risico op bloedingen, hoewel sekseverschillen werden gezien.
Relationship between body mass index and outcomes in patients with atrial fibrillation treated with edoxaban or warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 trialLiteratuur - Boriani G, Ruff CT, Kuder JF et al., - Eur Heart J. 2019. 40(19) : 1541-1550. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy861
Introductie en methoden
De incidentie van atriumfibrilleren (AF) is hoger in obese personen dan in niet-obese personen [1]. Een retrospectieve analyse van de AFFIRM data suggereerde echter dat overleving beter was in obese patiënten met AF [2]. BMI wordt niet gezien als belangrijke risicofactor voor stroke of bloeding in patiënten met AF [3]. In andere patiëntengroepen en de algemene bevolking is een hoger BMI echter geassocieerd met slechtere uitkomsten [4-6]. Een hoger bloedingsrisico in patiënten met lagere BMI is ook gerapporteerd voor patiënten met atherotrombotische ziekte, die plaatjesremmende behandeling krijgen [7].
Deze studie onderzocht de relatie tussen BMI en farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische uitkomsten in patiënten die meededen aan de ENGAGE AF-TIMI 48 trial [8,9]. Dit was een gerandomiseerde studie die twee doseringen van de factor Xa-remmer edoxaban (hoge dosering [HDE]: 60 mg eenmaal daags, en lage dosis [LDE]: 30 mg eenmaal daags) ten opzichte van warfarine (INR: 2.0-3.0). Edoxaban doseringen werd gehalveerd in geval van geschatte creatinineklaring van ≤50 mL per minuut, lichaamsgewicht ≤60 kg, of gelijktijdig gebruik van verapamil, quinidine of dronedarone. Alleen HDE resultaten worden hier gepresenteerd, aangezien dit de enige edoxabandosering is die goedgekeurd is voor klinisch gebruik. De mediane follow-up in de ENGAGE AF-TIMI 48 trial was 2.8 jaar. 21.105 Patiënten met gedocumenteerd AF in het jaar voorafgaand aan randomisatie met CHADS2 score ≥2 werden geïncludeerd. Het primaire effectiviteitseindpunt was de samenstelling van geverifieerde stroke of systemische embolische events (SEE)(ITT analyse) en het belangrijkste veiligheidseindpunt was geverifieerde ISTH majeure bloeding in de veiligheidspopulatie op behandeling.
Belangrijkste resultaten
- 0.8% van 21.105 patiënten met beschikbare BMI informatie hadden ondergewicht (BMI<18.5), 21.4% waren normaal (18.5 tot <25), 37.6% hadden overgewicht (25 tot <30), 24.8% waren matig obees (30 tot <35) en 10.0% waren ernstig obees (35 tot <40) en 5.5% waren zeer ernstig obeees (≥40).
- Dal-edoxaban plasmaconcentraties gemeten 1 maand na randomisatie verschilden niet tussen BMI categorieën, en anti-Factor Xa activiteitniveaus bij dalconcentratie evenmin.
- Wanneer BMI als een continue variabele werd beschouwd (met stijging per units van 5 kg/m²) in het gehele cohort, was hogere BMI significant en onafhankelijk geassocieerd met lager risico op stroke/SEE (HR: 0.88, 95%CI: 0.82-0.94, P=0.0001). Risico op ischemische stroke/SEE (HR: 0.87, 95%CI: 0.81-0.93, P<0.0001) en sterfte (HR: 0.91, 95%CI: 0.87-0.95, P=0.0001) waren ook lager bij hogere BMI.
- Hogere BMI was onafhankelijk geassocieerd met een hoger risico op majeure bloeding (HR: 1.06, 95%CI: 1.01-1.12, P=0.025) en van majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding (HR: 1.05, 95%CI: 1.02-1.08, P=0.0007).
- Netto uitkomst (samenstelling van stroke, SEE, majeure bloeding of sterfte) verschilde niet tussen de BMI categorieën (P trend=0.44).
- Een interactie tussen sekse en de relatie tussen BMI en ischemische stroke/SEE werd gezien, in die zin dat mannen een lager risico hadden bij hogere BMI, en vrouwen niet. Vergelijkbaar werd het hogere risico op majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding met toenemend BMI in vrouwen, niet gezien in mannen.
Conclusie
Deze analyse van ENGAGE AF-TIMI 48 studiedata in patiënten met AF laat zien dat meer dan 40% van de populatie obees was. Hogere BMI was onafhankelijk geassocieerd met lagere gecorrigeerde risico’s op stroke/SEE en sterfte, en met een hoger risico op bloeding. Netto klinische uitkomst was vergelijkbaar tussen hogere en normale BMI categorieën. Sekseverschillen werden opgemerkt, namelijk dan in mannen het risico op stroke/SEE afnam met hogere BMI, maar niet in mannen, en alleen in vrouwen werd een stijgende tendens gezien in het risico op majeure bloeding bij hogere BMI.
Referenties
1. Wang TJ, Parise H, Levy D, et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2004;292:2471–2477.
2. Badheka AO, Rathod A, Kizilbash MA, et al. Influence of obesity on outcomes in atrial fibrillation: yet another obesity paradox. Am J Med 2010;123:646–651.
3. Lip GY, Lane DA. Stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review. JAMA 2015;313:1950–1962.
4. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, et al. Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med 2002; 162:2557–2562.
5. Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373: 1083–1096.
6. Twig G, Yaniv G, Levine H, et al. Body-mass index in 2.3 million adolescents and cardiovascular death in adulthood. N Engl J Med 2016;374: 2430–2440.
7. Mak KH, Bhatt DL, Shao M, et al. The influence of body mass index on mortality and bleeding among patients with or at high-risk of atherothrombotic disease. Eur Heart J 2009;30:857–865.
8. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635–641.
9. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–2104.