Homozygote FH in kinderen klinisch diverser dan klinische diagnostische criteria doen vermoeden
De variatie aan LDL-c niveaus is groot in kinderen met genetisch gedefinieerde hoFH, en overlap bestaat tussen de LDL-c nvieaus en fenotypes van ernstige heFH en hoFH.
The clinical and molecular diversity of homozygous familial hypercholesterolemia in children: Results from the GeneTics of clinical homozygous hypercholesterolemia (GoTCHA) studyLiteratuur - Luirink IK, Braamskamp MJAM, Wiegman A et al., - J Clin Lipidol. 2019; 13(2): 272-278
Introductie en methoden
Homozygote familiaire hypercholesterolemie (hoFH) kan het gevolg zijn van homozygotie, compound heterozygotie en dubbele heterozygotie voor schadelijke varianten in de genen die coderen voor belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij het LDL-metabolisme. Er zijn veel pathogene varianten beschreven in de genen die coderen voor de LDL-receptor (LDLR gen), apolipoprotein B (APOB gen), PCSK9 (PCSK9 gee) en het LDL-receptor adaptor proteïne 1 (LDLRAP1 gen) [1]. Recente studies schatten dat de prevalentie van hoFH nu tussen ongeveer 1 op 160.000 en 1 op 300.000 ligt [2,3].
Diagnose van hoFH is gebaseerd op identificatie van moleculaire defecten in bovengenoemde genen, of op fenotypische criteria. Een recent EAS/ESC-consensusdocument definieerde hoFH als ofwel een plasma LDL-c niveau >13 mmol/L (500 mg/dL) zonder lipidenverlagende therapie (LLT), of LDL-c >8 mmol/L (300 mg/dL) op LLT, gecombineerd met ofwel aanwezigheid van een of meer xanthoma’s voor de leeftijd van 10 jaar, of onbehandeld verhoogd LDL-c, consistent met heterozygote FH (heFH) in beide ouders [4].
Recente studies hebben aangetoond dat dergelijke extreme LDL-c niveaus vaak niet gezien worden in patiënten met genetisch gedefinieerd hoFH [4-6]. Ook is gepubliceerd dat LDL-c niveaus in heFH en hoFH kunnen overlappen, dus dat de klinische criteria mogelijk niet echt onderscheid maken [7].
De klinische diversiteit in kinderen met hoFH is niet onderzocht, maar LDL-c niveaus zijn doorgaans lager in kinderen met hoFH. Dientengevolge wordt mogelijk een deel van de kinderen met hoFH onterecht als heFH geclassificeerd. Om het begrip van het moleculaire en fenotypische spectrum van kinderen met heFH en hoFH te vergroten, werd een studie uitgevoerd in een groot cohort kinderen met FH. Het beoogde het klinische fenotype van 13 kinderen met moleculair gedefinieerde hoFH te beschrijven, te identificeren welk deel van de pati”neten die nu als heFH te boek staat LDL-c niveaus hadden boven de niveaus die in moleculair gedefinieerde hoFH-kinderen werden gezien, en om next generation sequencing (NGS) te doen van de 3 FH genen in deze laatste groep, om te kijken of additionele pathogene varianten aanwezig zijn.
Data van 1903 kinderen in de leeftijd van 0 tot 19 jaar werden geïncludeerd, die allen moleculair-bewezen FH hadden (drager van ten minste één variant in de LDLR, APOB of PCSK9 genen). Dubbel heterozygote dragers, die pathogene varianten in twee verschillende genen hebben en dragers van de relatief milde FH-Hauwert-variant werden geëxcludeerd.
Belangrijkste resultaten
Klinische eigenschappen in hoFH
- 13 Patiënten waren dragger van twee schadelijke varianten in het LDLR gen. Onbehandelde LDL-c niveaus varieerden tussen 5.62 en 20.8 mmol/L. 8 Patiënten (62%) hadden LDL-c niveaus <13 mmol/L. Bijna de helft (n=6, 46%) had xanthoma’s.
- Eén HoFH patiënt had stabiele angina en coronairatheroma op angiografie, maar niemand had een CV event doorgemaakt.
Klinische en genetische eigenschappen in kinderen geclassificeerd als heFH
- 64 Kinderen warden geclassificeerd als heFH, op basis van identificatie van een variant in LDLR, tijdens een genetisch cascadescreeningsprogramma. Zij hadden LDL-c ≥8.36 mmol/L. Dit betekent dat meer dan 3% van de heFH patiënten een ‘hoFH’-achtig fenotype had.
- In 43 kinderen met extreme LDL-c niveaus, werd NGS gedaan. Geen voldeed aan de klinische EAS/ESC hoFH criteria. Vier kinderen hadden klinische FH stigmata bij diagnose (2x xanthoom, 1x arcus lipoïdes, 1x xanthelasmata). Niemand leed aan CVD bij diagnosis. LDL-c varieerde van 8.38 mmol/L tot 10.86 mmol/L.
- 29 Genen met een vastgesteld of mogelijk effect op lipiden en lipoproteïnes werden gesequenct in de NGS analyse van 43 heFH patiënten. De varianten die werden geïdentificeerd met PCR in het cascadescreeningsprogramma werden bevestigd, maar er werden geen aanvullende pathogene varianten in LDLR or APOB opgespoord. Twee gerelateerde patiënten hadden een gain-of-function mutatie in het PCSK9 gen.
- Een variant in het lipoproteïne lipase (LPL) gen werd gezien in drie patiënten, maar zij hadden triglycerideniveaus in de normale range. Twee patiënten hadden een pathogene variant in ABCA1, wat HDL-c niveaus kan beïnvloeden. Eén patiënt had inderdaad een laag niveau. Eén patiënt had een variant in ABCG5 en twee varianten in het ABCG8 gen, wat kan leiden tot een recessieve lipidenstoornis.
Conclusie
Deze analyse van kinderen met genetisch gedefinieerd FH legt bloot dat LDL-c niveaus sterk variëren tussen patiënten met moleculair vastgesteld hoFH. Bijna de helft van deze patiënten zou niet als hoFH worden geclassificeerd op basis van huidige klinische diagnostische criteria. 3% van de heFH patiënten hebben vergelijkbare, of zelfs hogere LDL-c niveaus dan patiënten met genetisch vastgestelde hoFH. Patiënten met genetisch vastgestelde heFH maar met een hoFH-achtig fenotype hadden geen tweede schadelijke variant in LDLR of APOB.
Deze data suggereren dat hoFH in kinderen meer heterogeen is dan huidige klinische criteria doen vermoeden. Dit leidt waarschijnlijk tot misdiagnose en mogelijk tot onderbehandeling. Gezien de overlap tussen de fenotypes van ernstige heFH en hoFH, suggereren de auteurs dat moet worden heroverwogen om de twee entiteiten gescheiden te beschouwen.
Referenties
1. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(1743–4300):214–225.
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013;34(45):3478–3490.
3. Sjouke B, Kees Hovingh G, Kastelein JJP, Stefanutti C. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia: prevalence, diagnosis, and current and future treatment perspectives. Curr Opin Lipidol. 2015;26(3):200–209.
4. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146–2157.
5. Bertolini S, Pisciotta L, Rabacchi C, et al. Spectrum of mutations and phenotypic expression in patients with autosomal dominant hypercholesterolemia identified in Italy. Atherosclerosis. 2013;
227(2):342–348.
6. Sánchez-Hern andez RM, Civeira F, Stef M, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia in Spain: prevalence and phenotypegenotype relationship. Circ Cardiovasc Genet. 2016;9:504–510.
7. Mabuchi H, Nohara A, Noguchi T, et al. Genotypic and phenotypic features in homozygous familial hypercholesterolemia caused by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gain-of-function mutation. Atherosclerosis. 2014;236(1):54–61.