Hoog CV risico met hoogste inflammatoire biomarkers en LDL-c in patiënten met atherosclerose
Relaties tussen inflammatie, LDL-c en CV risico zijn niet erg veranderd in vergelijking met bevindingen van twee decennia geleden. Degene met hoogste niveaus van IL-6 of hsCRP en hoogste niveau van LDL-c hebben het hoogste MACE risico.
Comparison of interleukin-6, C-reactive protein, and low-density lipoprotein cholesterol as biomarkers of residual risk in contemporary practice: secondary analyses from the Cardiovascular Inflammation Reduction TrialLiteratuur - Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, et al. - Eur Heart J 2020, doi:10.1093/eurheartj/ehaa160
Introductie en methoden
De inflammatoire biomarkers C-reactive protein (CRP0 en interleukine-6 (IL-6) zijn onafhankelijke voorspellers van CV events, zoals aangetoond in primaire preventiecohorten die >30 jaar geleden gestart werden. De grootte van voorspelling is vergelijkbaar met die van LDL-c [1-5]. Daarom wordt hoog-sensitief CRP (hsCRP) vaak gebruikt in Noord Amerika als een gevalideerde biomarker van inflammatoir risico [6], maar gebruik in Europa is beperkter.
Polymorfisme in de IL-6 signaleringscascade zijn geassocieerd met hsCRP niveaus en vasculair risico, zoals aangetoond in Mendeliaanse randomisatiestudies [7,8]. Interventietrials, zoals CANTOS en de meer recente COLCOT, toonden aan dat anti-inflammatoire therapie ischemische events verlaagde [9-12].
In de dagelijkse klinische praktijk kan de voorkeur worden gegeven aan IL-6 als inflammatoire biomarker, omdat het een verbeterde ‘signaal tot ruisverhouding’ geeft. Maar translationele bewijsvoering die het gebruik van IL-6, hsCRP en LDL-c in voorspellen van CV risico vergelijkt, is beperkt en vergelijkende data onder patiënten met secundaire preventie die statines nemen, wat gelijktijdige anti-inflammatoire effecten heeft, zijn beperkt. Bovendien, is het onbekend of agressieve therapieën in aanvulling op statines een effect hebben op de relatie tussen inflammatie, lipiden en vasculair risico.
Deze zaken werden onderzocht in een prospectief cohort van 4168 Noord-Amerikaanse patiënten met atherosclerotische ziekte (MI of meervats-coronairlijden en T2DM of het metabool syndroom).
Data van de Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) [13] werden gebruikt en bevatten baseline metingen van IL-6, hsCRP en LDL-c. De CIRT trial, die het effect van methotrexate in de preventie van recidief CV events onderzocht, toonde geen effect van methotrexate op IL-6, hsCRP en LDL-c niveaus, en ook niet op CV events. Deelnemers werden gevolgd tot 5 jaar voor MACE (niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor onstabiele angina die spoed revascularisatie vereiste, CV sterfte) en totale sterfte.
Belangrijkste resultaten
- Baseline niveaus van IL-6, hsCRP en LDL-c voorspellen toekomstige CV events. Voor MACE, gecorrigeerde HRs voor de laagste tot hoogste baseline kwartielen van IL-6 waren 1.0 (referentie), 1.66 (1.18–2.35), 1.92 (1.36–2.70), en 2.11 (1.49–2.99; P< 0.0001), gecorrigeerde HRs voor toenemende kwartielen van hsCRP waren 1.0 (referentie), 1.28 (0.92–1.79), 1.73 (1.25–2.38), en 1.79 (1.28–2.50; P< 0.0001) en gecorrigeerde HRs voor toenemende kwartielen van LDL-c waren 1.0 (referentie), 1.12 (0.78–1.62), 1.25 (0.87–1.79), en 2.38 (1.72–3.30; P< 0.0001).
- Wanneer werd aangenomen dat er een lineaire associatie was voor kwartielen, was HR met ieder toenemend kwartiel van IL-6 verhoogd met 24% (95%CI:12–38; P< 0.0001), 22% voor ieder toenemend kwartiel van hsCRP (95%C: 10–35; P=0.0001) en 35% voor ieder toenemend kwartiel van LDL-c (95%CI: 22–50; P<0.001).
- Wanneer gecorrigeerd werden voor lipiden, verhoogde HR voor ieder toenemend kwartiel van IL-6 met 20% (95% CI 8–33 ; P=0.0008) in vergelijking met een toename van 11% voor ieder toenemend kwartiel van hsCRP (95% CI 0–24; P=0.05). Na aanvullende correctie voor IL-6 en hsCRP in plaats van correctie voor lipidenniveaus, bleef ieder toenemend kwartiel van LDL-c geassocieerd met een 35% toename in risico (95%CI 21–50, P<0.001).
- Geschatte effecten voor MACE waren niet statisch significant voor vergelijkingen tussen IL-6, hsCRP en LDL-c, maar voor het eindpunt van totale sterfte, was de grootte van risico geassocieerd met IL-6 niveaus grotere dan dat gezien voor hsCRP en LDL-c.
- Diegenen met >mediane niveaus van IL-6 en hsCRP op baseline hadden een bijna 2-voudig verhoogd risico op MACE in vergelijking met diegenen met
- Diegenen met >mediane niveaus van IL-6 en hsCRP op baseline hadden meer dan 2-voudig verhoogd risico op totale sterfte in vergelijking met diegenen met
- Diegenen met hoogste kwartielen van IL-6 en LDL-c hadden een 6-voudig risico op MACE in vergelijking met diegenen met laagste baseline kwartielen van IL-6 en LDL-c (gecorrigeerd HR 6.36, 95%CI: 2.9-14.1, P<0.0001). En diegenen met de hoogste kwartielen van hsCRP en LDL-c hadden een bijna 5-voudige verhoging in risico in vergelijking met diegenen met laagste baseline kwartielen (gecorrigeerd HR 4.90, 95%CI: 2.6-9.4, P<0.0001).
- Diegenen met >mediane niveaus van IL-6 en hsCRP op baseline hadden meer dan 2-voudig verhoogd risico op totale sterfte in vergelijking met diegenen met
Conclusie
Ondanks gebruik van huidige agressieve therapie, voorspellen niveaus van LDL-c, IL-6 en hsCRP nog steeds toekomstige CV events in een cohort van Noord-Amerikaanse atherosclerose-patiënten. Diegenen met hoogste kwartielen van IL-6 of hsCRP en hoogste kwartiel van LDL-c hadden hoogste risico op MACE, wat suggereert dat toekomstige combinatietherapieën die zich richten op beide pathways uitkomsten kunnen verbeteren in atherosclerose-patiënten.
Referenties
1. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973–979.
2. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836–843.
3. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101:1767–1772.
4. Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant metaanalysis. Lancet 2010;375:132–140.
5. Kaptoge S, Seshasai SR, Gao P, et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J 2014;35:578–589.
6. Ridker PM. A test in context: high-sensitivity C-reactive protein. J Am Coll Cardiol 2016;67:712–723.
7. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205–1213.
8. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium, et al. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214–1224.
9. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
10. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomized controlled trial. Lancet 2018;391:319–328.
11. Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, et al. Modulation of the interleukin-6 signaling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J 2018;39:3499–3507.
12. Zhao TX, Mallat Z. Targeting the immune system in atherosclerosis. JACC stateof-the art review. J Am Coll Cardiol 2019;73:1691–1706.
13. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752–762.