IL-1β remmer heeft geen positief effect op functie en structuur arteriewand

Choudhury RP, Birks JS, Mani V, et al.
J Am Coll Cardiol. 2016;68(16):1769

Achtergrond

Systemische ontstekingsmarkers zoals c-reactief proteïne (CRP), zijn gerelateerd aan cardiovasculaire (CV) prognose. Ook zijn behandelingen die het CV risico verlagen geassocieerd met minder ontstekingsmarkers. Het is echter nog niet duidelijk of het aanpakken van de ontsteking effect heeft op het CV risico [1,2].

Atherosclerose wordt gekarakteriseerd als een ziekte waarbij ontsteking een belangrijke rol speelt. Het is aangetoond dat interleukine (IL) - 1 β, een eiwit dat een rol speelt bij ontstekingen, belangrijk is voor de pathogenese van atherosclerose en de complicaties hierbij, alsmede voor de pathogenese van type 2 diabetes mellitus (T2DM). Remming van IL-1 β zou een gunstig effect hebben op de progressie van vasculaire ziektes [3,4].

In deze placebo-gecontroleerde fase 2 studie zijn, met behulp van MRI, de effecten gemeten van IL-1 β remming - met het monoclonale antilichaam canakinumab - op de arteriële functie en structuur van de vaatwand (halsslagader en aorta). Daarnaast werden de effecten van canakinumab op diabetische parameters en op ontstekingensindicatoren bepaald. Deze studie werd gedaan met patiënten met atherosclerotische vasculaire ziekte en verstoorde glucose tolerantie (IGT) of T2DM (n=189). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar placebo of maandelijks 150 mg canakinumab, voor een duur van 12 maanden.

Belangrijkste resultaten

• De vaatwandoppervlakte werd gebruikt als biomarker voor atherosclerotische plaque. Gemiddelde halsslagaderoppervlaktes bij baseline waren 27.7 ± 9.79 mm² en 27.1 ± 9.6 mm² (P = NS) voor respectievelijk de canakinumab en placebogroep. De gemiddelde verandering tussen canakinumab en placebo was na 12 maanden -3.37 mm² (P=0.06). Opvallend was dat er vanaf baseline een vergroting van de gemiddelde halsslagaderoppervlakte was in zowel de linker als rechter halsslagader van de placebogroep, iets wat niet gezien was in de canakinumabgroep.
• Het vaatlumenoppervlakte was niet veranderd na canakinumab behandeling.
• Er was geen statistisch significant verschil tussen canakinumab en placebo voor: de vaatwandoppervlakte van de aorta (3 gebieden) na zowel 3 als 12 maanden, verandering van vaatwandstijfheid van de aorta, en bloeddrukgolf op beide tijdspunten. Er waren ook geen veranderingen in systolische bloeddruk (BP) en diastolische BP op beide tijdspunten.
• Vergeleken met placebo resulteerde canakinumab in een verlaging van: hoog-sensitief CRP (hs-CRP) na 3 maanden (geometrische gemiddelde ratio [GMR]: 0.568; 95% CI: 0.436 - 0.740; P < 0.0001) en na 12 maanden (GMR: 0.56; 95% CI: 0.414 - 0.758; P = 0.0002), alsmede IL-6 na 3 maanden (GMR: 0.580; 95% CI: 0.483 - 0.697; P < 0.0001).  
• Canakinumab had geen effect op LDL-c en HDL-c niveaus ten opzichte van placebo op zowel het 3 als 12 maanden tijdspunt. Het zorgde wel voor verhoging van triglyceriden niveaus en het totale cholesterol. Lipoproteïne(a) niveaus waren lager na canakinumab ten opzichte van placebo, na zowel 3 maanden (gemiddelde verandering –3.719 mg/dl, 95% CI: –6.809 tot –0.628; P = 0.02) als 12 maanden (gemiddelde verandering –4.300 mg/dl, 95% CI: –8.052 tot –0.548; P = 0.025).
• Vergeleken met placebo had canakinumab geen significant effect op het nuchtere bloedglucoseniveau, HbA1c, HOMA-insuline resistentie of HOMA-β of glucose na 2 uur.

Conclusie

De IL-1β remmer canakinumab verlaagde markers voor ontsteking (hs-CRP en IL-6) in patiënten met T2DM en CV ziekte. Tevens was er een matige verhoging van triglyceriden en totaal cholesterol en een reductie van lipoproteïne(a). Hoewel het effect had op al deze markers, was er geen duidelijk effect te zien op de vasculaire vaatwandstructuur of functie van de halsslagaders en aorta.

Redactioneel commentaar [5]

In dit redactioneel commentaar feliciteren Zhao XQ en collega’s de onderzoekers met hun studie. Daarnaast komen zij met mogelijke verklaringen voor de teleurstellende resultaten. Deze includeren:

• Slechte selectie van patiëntenpopulatie
• Beperkingen van de beeldvormingstechniek
• Suboptimale eindpunten
• Suboptimale dosering of geen juiste duur van de behandeling
• Mogelijk een foutieve hypothese

En zij concluderen: “Het identificeren van personen met een verhoogde residuele cardiovasculaire ziekte, ondanks intensieve statine therapie, blijft een openstaande klinische noodzaak. Er zijn in de toekomst beeldvormingstechnieken nodig om de link te bepalen tussen gepersonaliseerde vasculaire respons, als toevoeging op de klinische risicofactoren en biomarkers, en opvolgende vasculaire events. Als dit bevestigt is zou deze link mogelijk de voorspelling van residuele cardiovasculaire ziekte verbeteren en mogelijk de toekomstige therapie sturen. Ondanks deze negatieve resultaten wachten we vol spanning op de resultaten van de nog lopende, op events gebaseerde CANTOS studie (Canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study) waarin ook IL-1β remming met canakinumab wordt geëvalueerd”.

Vind deze publicatie online op JACC

Referenties

1. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836–43.
2. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973–9.
3. Tipping PG, Hancock WW. Production of tumor necrosis factor and interleukin-1 by macrophages from human atheromatous plaques. Am J Pathol 1993;142:1721–8.
4. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 2010; 464:1357–61.
5. Zhao XQ, Yuan C, Shah PK. Imaging to Assess the Effect of Anti-Inflammatory Therapy in Aortic and Carotid Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2016;68(16):1781