IL-6 receptor antagonisme beïnvloedt PCSK9-niveaus in NSTEMI patiënten met hypercholesterolemie
In patiënten met een diagnose van hypercholesterolemie verminderde tocilizumab de NSTEMI-geassocieerde toename in PCSK9-waarden en dit was sterk gecorreleerd met een afname van het aantal neutrofielen.
Serum PCSK9 is modified by interleukin-6 receptor antagonism in patients with hypercholesterolaemia following non-ST-elevation myocardial infarctionLiteratuur - Ueland T, Kleveland O, Michelsen AE et al. - Open Heart 2018;5:e000765
Introductie en methoden
Remming van het enzym proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) leidt tot significante verlaging van low density lipoproteïne cholesterol (LDL-c) en lagere incidentie van CVD bij hoogrisicopatiënten met hyperlipidemie [1-3]. Hoewel verschillende studies PCSK9 in verband hebben gebracht met met inflammatie, onafhankelijk van lipiden, is het onduidelijk of PCSK9 niveaus veranderen onder invloed van inflammatoire pathways. Deze studie onderzocht de effecten van tocilizumab, het gehumaniseerde antilichaam tegen de IL-6-receptor (IL-6R), op serum PCSK9-waarden in patiënten met niet-ST-elevatie myocardinfarct (NSTEMI).
In de context van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie [4], waarbij 117 NSTEMI-patiënten van 18-80 jaar werden gerandomiseerd naar 280 mg intraveneus tocilizumab of placebo voorafgaand aan coronaire angiografie, werden de volgende analyses uitgevoerd:
- serum PCSK9-waarden in NSTEMI patiënten van beide behandelgroepen
- het verloop in de tijd van PCSK9-niveaus tijdens ziekenhuisopname
- associaties van PCSK9-niveaus met ontstekingsmarkers
- het effect van remming van IL-6-signalering met tocilizumab op PCSK9-waarden
Belangrijkste resultaten
- PCSK9-waarden waren verhoogd tijdens de acute fase van NSTEMI in beide behandelgroepen en bereikten hun hoogste waarde aan het einde van de tweede dag. PCSK9-waarden bleven hoger in vergelijking met gezonde controles gedurende de behandelperiode.
- Er was geen significant modificerend effect van percutane coronaire interventie op het verloop van PCSK9-niveaus in de tijd.
- Er was een positieve correlatie tussen PCSK9-niveau en aantal leukocyten (r=0,27; P=0,004), neutrofielen (r=0,22; P=0,018) en aanwezigheid van hypercholesterolemie (r=0,18; P=0,048), maar niet met inflammatoire markers of lipidenwaarden.
- Aantallen leukocyten en neutrofielen namen af tijdens behandeling met tocilizumab en de gecorrigeerde associaties tussen de AUC voor PCSK9 en leukocyten en hypercholesterolemie waren respectievelijk r=0,20 (P=0,036) en r=0,21 (P=0,031), wat gelijk bleef na correctie voor statinegebruik.
- Een significant behandeleffect (P=0,025) werd gezien in patiënten met hypercholesterolemie met een verminderde toename van PCSK9 in patiënten behandeld met tocilizumab.
Conclusie
In patiënten met diagnose hypercholesterolemie zwakte tocilizumab de NSTEMI-geassocieerde toename in PCSK9 af en dit was gecorreleerd met een afname in het aantal neutrofielen. Serum PCSK9-waarden werden niet beïnvloed door anti-inflammatoire behandeling en waren niet geassocieerd met verandering in inflammatoire markers voorafgaand aan NSTEMI, wat een beperkte invloed van inflammatie op PCSK9 suggereert.
Referenties
1. Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol 2014;11:563–75.
2. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–99.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;376:1713–22.
4. Kleveland O, Kunszt G, Bratlie M, et al. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J 2016;37:2406–13.