Is de aanbevolen therapie voor hartfalen met midrange ejectiefractie gepast?
Bètablokkers verbeteren de systolische functie van het linkerventrikel en verminderen CV mortaliteit in patiënten met hartfalen en een midrange ejectiefractie vergeleken met placebo.
Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trialsLiteratuur - Cleland JGF, Bunting KV, Flather MD, et al. - Eur Heart J 2018; 39: 26–35
Achtergrond
ESC richtlijnen introduceerden het type HF met midrange ejectiefractie (HFmrEF), gedefinieerd als HF met EF 40-49%, dat zou moeten worden behandeld als HFpEF, dus zonder bètablokkers [1]. Bètablokkers verhogen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en verminderen morbiditeit en mortaliteit in een breed scala aan patiënten met verminderde LVEF in het sinusritme. Het is echter niet bekend of HFmREF patiënten profiteren van bètablokkers [2,3].
In deze meta-analyse werd het effect van bètablokkers op LVEF en prognose onderzocht, gestratificeerd volgens LVEF en hartritme startwaarden, in dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde trials die >300 patiënten rekruteerden met een geplande follow-up van >6 maanden en expliciete melding van sterfte.
11 trials kwamen in aanmerking voor dit doel, waaronder 14.262 patiënten in sinusritme en 3050 AF patiënten met een meting van LVEF startwaarden en een ECG bij aanvang van de studie. De primaire uitkomsten voor deze analyse waren sterfte door alle oorzaken en CV sterfte.
Belangrijkste resultaten
- De gemiddelde follow-up was 1.5 jaar (SD:1.1) en de mediane LVEF bij aanvang was 27% (21-33%). 721 patiënten hadden LVEF 40-49% en 317 hadden LVEF≥50%.
- LVEF bij aanvang van de studie was omgekeerd geassocieerd met sterfte door alle oorzaken (adjHR voor elke 5% lagere LVEF: 1.16; 95%CI: 1.26–1.19; P<0.0001) met een sterkere associatie voor patiënten in sinusritme dan in AF.
- Bètablokkers waren geassocieerd met verminderingen in sterfte door alle oorzaken en CV sterfte vergeleken met placebo voor patiënten in sinusritme (interactie P>0.5 voor LVEF als een continue maat), behalve in de subgroep van patiënten met LVEF ≥50%.
- In de subgroep van LVEF 40-49% voor patiënten in sinusritme, trad sterfte door alle oorzaken op bij 7.2% van de patiënten die gerandomiseerd waren voor bètablokkers vergeleken met 12.4% van patiënten die waren toegewezen aan placebo (adjHR: 0.59; 95%CI: 0.34–1.03), en CV sterfte trad op bij 4.5% van de patiënten met bètablokkers en in 9.2% van de patiënten in de placebogroep (adjHR: 0.48; 95% CI: 0.24–0.97); de auteurs concluderen dat er geen verschil in voordeel is tussen de LVEF categorieën 40-49% en <40%. Patiënten met AF lieten geen klinisch voordeel zien met bètablokkers, ongeacht LVEF.
- LVEF veranderingen werden gemeten tijdens een follow-up bezoek in 4601 patiënten in sinusritme en 996 patiënten in AF (mediaan 1.0 jaar na aanvang). In sinusritme was LVEF meer verhoogd in patiënten met bètablokkers dan placebo in alle subgroepen (+1.9% [1.1% SE] voor LVEF 40-49%), behalve voor de subgroep met LVEF ≥50%. Dit was ook het geval voor de meeste LVEF categorieën van patiënten in AF (+4.8% [1.9%] voor LVEF 40-49%), maar wederom niet voor LVEF ≥50%, en eveneens niet voor LVEF 35-39%.
De figuur illustreert de veranderingen in absolute mortaliteit en LVEF in patiënten met sinusritme (bètablokkers vs placebo) gestratificeerd voor LVEF bij aanvang.
Conclusie
Voor HF patiënten met een sinusritme en LVEF<40% verbeteren bètablokkers de systolische functie van het linkerventrikel en verminderen CV mortaliteit. Op basis van de observaties bij patiënten met LVEF 40-49%, concluderen de auteurs dat deze patiënten een vergelijkbare CV mortaliteit en verandering in LVEF vertonen als degenen met LVEF <40%. Deze bevindingen suggereren dat HFmrEF patiënten baat zouden kunnen hebben bij behandeling met bètablokkers, vergelijkbaar met HFrEF-patiënten.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele artikel [4] merken Wilcox en Mann op dat de groep patiënten met een LVEF van 40-49% met verhoogde HF ziekenhuisopname en CV sterfte “…consternatie, verwarring en een intens academisch debat…” veroorzaakte, omdat ze niet pasten in de HFpEF en HFrEF paradigma’s. De auteurs leggen eenvoudigweg uit dat deze groep van patiënten, genaamd HFmREF, voornamelijk HFrEF patiënten zijn van wie de LVEF is verbeterd vanwege goed klinisch management en een kleinere groep van HFpEF patiënten van wie de toestand is verslechterd. Daarom: “Gezien dit inzicht is de belangrijke observatie in de verslaglegging van Cleland en collega’s dat bètablokkers de cardiovasculaire sterfte verlaagden in patiënten met een LVEF van 40-49% is zowel voorspelbaar als geruststellend”. Echter, op basis van de huidige richtlijnen, zou een HFrEF patient op bètablokkers van wie de LVEF verbeterd is en 41% heeft bereikt, opnieuw geclassificeerd worden als een HFmrEF patiënt en overeenkomstig zou de arts de behandeling met bètablokkers moeten staken. De auteurs concluderen: “De beoordeling van LVEF is daarom afhankelijk van de context en vereist voorkennis over het LVEF traject om de prognose van de patiënt volledig te begrijpen. Hoewel het voorbarig is om commentaar te geven of de studie van Cleland et al. voldoende is om een aanzet in de veranderingen in praktijkrichtlijnen voor het management van HFmREF te veroorzaken, benadrukt deze studie de beperkingen van classificatie van HF gebaseerd op alleen LVEF en benadrukt dat er behoefte is aan meer gedetailleerde fenotypering om gerichte medische therapieën te individualiseren om klinische uitkomsten in HF te verbeteren”.
Referenties
1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.
2. Kotecha D, Manzano L, Krum H, et al. Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative G. Effect of age and sex on efficacy and tolerability of beta blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis. BMJ 2016;353:i1855.
3. Kotecha D, Flather MD, Altman DG, et al; Bèta-Blockers in Heart Failure Collaborative G. Heart rate and rhythm and the benefit of beta blockers in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2017;69:2885–2896.
4. Wilcox JE, Mann DL. Beta-blockers for the treatment of heart failure with amid-range ejection fraction: deja-vu all over again? Eur Heart J 2018; 39:36-38.
DownloadVind dit artikel online op Eur Heart J
Klik op de slide om deze te bekijken
