Lager risico op ischemische events maar hoger op bloedingen door DAPT in patiënten met ischemische beroerte of TIA
In patiënten met lichte ischemische beroerte of met hoog-risico TIA was behandeling met clopidogrel en aspirine geassocieerd met lager risico op ischemische events, maar met hoger risico op mineure en majeure bloedingen.
Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIAS.Literatuur - Johnston C, Easton JD, Farrant M et al. - N Engl J Med 2018; 379:215-225 DOI: 10.1056/NEJMoa180041
Introductie en methoden
Verschillende trials hebben aangetoond dat aspirine het risico op recidief beroerte kan verlagen met ongeveer 20% [1-5], maar de combinatie met clopidogrel blijkt effectiever voor preventie van ischemische events in patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) [6].
In de Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) trial hadden Chinese patiënten, die na een ischemische beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA) behandeld werden met clopidogrel en aspirine, een 32% lager risico op recidief beroerte, in vergelijking met patiënten die alleen behandeld waren met aspirine, zonder een verhoogd risico op bloedingscomplicaties [7]. Het effect van de duale antiplaatjestherapie (DAPT) in een internationale populatie blijft echter nog onbekend en deze behandeling is daarom nog niet opgenomen in de richtlijnen voor behandeling van beroerte [1,5].
De Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) trial onderzocht daarom het effect van DAPT in een internationale populatie van patiënten >18 jaar met een lichte ischemische beroerte of TIA (N=4557), in vergelijking met alleen aspirine.
In deze internationale, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial (mei 2010-december 2017) werden patiënten gerandomiseerd naar clopidogrel (600 mg op dag 1, gevolgd door 75 mg op dag 2-90) plus aspirine (50-325 mg per dag), of alleen aspirine (50-325 mg per dag). De primaire uitkomst voor de effectiviteit van de combinatietherapie bestond uit het risico op ischemische events, gedefinieerd als ischemische beroerte, myocardinfarct (MI) of sterfte als gevolg van een ischemisch vasculair event na 90 dagen. De primaire uitkomst voor veiligheid bestond uit het risico op majeure bloedingen na 90 dagen.
Belangrijkste resultaten
Effectiviteitsuitkomsten
- Ischemische events kwamen minder vaak voor na DAPT behandeling met clopidogrel en aspirine (5%), in vergelijking met alleen aspirine (6,5%) (HR: 0.75, 95%CI: 0.59-0.95, P=0.02).
- DAPT resulteerde in minder hemorragische beroertes (4,6%), in vergelijking met alleen aspirine (6,3%) (HR: 0.72, 95%CI: 0.56-0.92, P=0.01).
- De voordelen van DAPT waren groter in de eerste 7 en 30 dagen in vergelijking met 90 dagen (respectievelijk P=0.04 en P=0.02)
- Het risico op bloedingen was groter van dag 8 tot 90 in vergelijking met de eerste 7 dagen na DAPT (respectievelijk P=0.04 en P=0.34)
- De samengestelde primaire uitkomst kwam in 141 patiënten (5,8%) voor na behandeling met DAPT, in vergelijking met 167 patiënten (6,8%) na behandeling met alleen aspirine (HR: 0.84, 95%CI: 0.67-1.05, P=0.13).
Veiligheidsuitkomsten
- Na behandeling met DAPT kregen 23 patiënten (0.9%) majeure bloedingen, in vergelijking met 10 patiënten (0.4%) na behandeling met alleen aspirine (HR: 2.32, 95%CI: 1.10-4.87, P=0.02).
- DAPT gaf een hogere kans op de secundaire veiligheidsuitkomsten lichte bloedingen (1.6%), in vergelijking met alleen aspirine (0.5%) (HR: 3.12, 95%CI: 1.67-5.83, P=0.002).
- DAPT resulteerde in meer bijeffecten uit de Medical Dictionary for Regulatory Actvities, in vergelijking met aspirine (P=0.004).
- In de analyse kwamen majeure ischemische events en majeure bloedingen vaker voor na DAPT, in vergelijking met alleen aspirine (respectievelijk HR: 0.73, 95%CI: 0.56-0.94, P=0.01; HR: 3.57, 95%CI: 1.44-8.85, P=0.003).
Conclusie
Na 90 dagen gaf duale antiplaatjestherapie met clopidogrel en aspirine een lager risico op ischemische events, maar een verhoogd risico op bloedingen in patiënten met een lichte ischemische beroerte of met een hoog TIA risico, in vergelijking met alleen aspirine.
Redactioneel commentaar
In het redactioneel commentaar [8], bediscussieert James Grotta de resultaten van de POINT trial, die overeenkomen met andere trials: complicaties door bloedingen neutraliseren een lagere incidentie van ischemische beroerte. In deze studie gaf DAPT echter meer bloedingen, in vergelijking met de CHANCE trial, mogelijk door een verschillende tijdsduur van DAPT en verschillen in het clopidogrel metabolisme van Aziatische versus niet-Aziatische personen. De auteur eindigt met een ‘take-home message’ voor clinici: ‘’Clopidogrel en aspirine gaven in de SAMMPRIS, CHANCE en POINT trials een verlaagd risico op een terugkomende ischemische beroerte in de eerste paar risicovolle weken na een TIA of niet-cardio-embolische ischemische beroerte. Om de resultaten van de duale therapie uit de POINT trial toe te passen, zal er verder gekeken moeten worden naar de effecten in de eerste drie weken na een TIA of lichte beroerte, en dit zal vertaald moeten worden naar monotherapie.” Hij is van mening dat in sommige situaties duale therapie niet overwogen moet worden, zoals bij een onbetrouwbare follow-up of therapie van de patiënt. Daarnaast wordt de therapie niet geadviseerd aan patiënten met een onzekere TIA diagnose, omdat deze personen uitgesloten werden van de studie of er geen voordeel uit haalden. Patiënten met een hoger risico voor bloedingen, zoals cerebrale microbloedingen, of met eerdere hersenbloedingen of systemische bloedingen, werden ook uitgesloten van de studie. Grotta concludeerde: ‘’De POINT trial gaf nuttige data die ons verder helpen om onze inzet in de preventie van een recidief beroerte verder te personaliseren.’’
Referenties
1 Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-236.
2 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarc
tion, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
3 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641-9.
4 International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.
5 Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2018; 49(3): e46-e110.
6 Bowry AD, Brookhart MA, Choudhry NK. Meta-analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events. Am J Cardiol 2008; 101: 960-6.
7 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013; 369: 11-9.
8 Grotta JC. Antiplatelet Therapy after Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMe1806043