Lagere neprilysineniveaus in HFpEF
Circulerend neprilysine (sNEP) niveaus waren lager in HFpEF patiënten in vergelijking met controles, en er was geen associatie tussen sNEP niveaus en natriuretische peptiden, CV remodellering en HF ziekenhuisopname in HFpEF.
Circulating Neprilysin in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection FractionLiteratuur - Lyle MA, Iyer SR, Redfield MM et al. - JACC Heart Fail 2019, doi: 10.1016/j.jchf.2019.07.005
Introductie en methoden
Afwijkingen in actieve relaxatie en passieve stijfheid van het hart kunnen resulteren in hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) [1]. Atriaal natriuretisch peptide (ANP) en natriuretische peptiden (NPs) beïnvloeden deze processen onder normale omstandigheden [2-4]. Ook verminderen NPs op een directe manier vasculaire weerstand en beïnvloeden ze natriurese [5-7].
Neprilysine (NEP), een membraangebonden metalloendopeptidase, is verantwoordelijk voor het verwijderen van tenminste 50% van NPs en remming van NEP resulteert in een verhoging van ANP en vermindering in intracardiale vullingsdruk [8]. De angiotensine receptor-NEP remmer (ARNI) sacubitril/valsartan wordt momenteel onderzocht als behandeling voor HFpEF in de PARAGON-HF trial in vergelijking met alleen valsartan.
NEP kan los komen van het celoppervlak en circulerend NEP (sNEP) niveaus waren significant geassocieerd met CV sterfte of HF ziekenhuisopname in patiënten met verminderde ejectiefractie (HFrEF) [9]. Een studie in HFpEF patiënten toonde aan dat sNEP niveaus niet geassocieerd waren met NYHA klasse, 6-minuten looptest of ziekenhuisopname door hartproblemen en sterfte [10].
In deze studie werd onderzocht of sNEP een biomarker is in HFpEF en niveaus van sNEP in 242 HFpEF patiënten (eerder geïncludeerd in RELAX en NEAT-HFpEF in klinische trials [11,12]) werden vergeleken met 891 asymptomatische controles zonder HF of diastolisch dysfunctie (eerder geïncludeerd in PAVD studie van Olmsted County [13,14]).
Belangrijkste resultaten
- Wanneer HFpEF patienten werden verdeeld in tertielen gebaseerd op sNEP niveaus, was er een hogere prevalentie van patiënten met NYHA klasse III/IV in het hoogste tertiel vs. laagste tertiel, maar er werd geen associatie tussen sNEP niveaus en NT-proBNP waarden, echocardiografische metingen of eerdere HF ziekenhuisopnames gezien.
- Gemiddelde sNEP waarden waren lager in HFpEF patiënten in vergelijking met controles (3.5 ng/mL [95%CI:2.5-4.8] vs. 8.5 ng/mL [95%CI: 7.2-10.0], P<0.001).
- Na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, geschiedenis met roken en hypertensie bleven sNEP waarden lager in HFpEF patiënten in vergelijking met controles (4.2 ng/mL [95%CI:2.8-6.4] vs. 8.0 ng/mL [95%CI:6.7-9.6], P=0.01).
- Na propensity matching voor leeftijd, BMI, diabetes, hypertensie, geschiedenis met roken en renale functie bleven mediane sNEP niveaus lager in HFpEF patiënten vergeleken met controles (2.4 ng/mL [IQR:0.6-27.7] vs. 4.9 ng/mL [IQR: 1.2-54.2], P=0.02) in een groep van 111 personen.
Conclusie
Niveaus van sNEP waren lager in HFpEF patiënten in vergelijking met asymptomatische controles, ook na multivariabele correctie en propensity matching. Er was geen associatie tussen sNEP waarden en NPs waarden, CV remodellering en HF ziekenhuisopnames.
De auteurs schrijven: ‘Deze data betwisten fundamenteel onze simplistische veronderstellingen van sNEP als potentiële biomarker in HFpEF, in tegenstelling tot het recente belang in HFrEF.’
Volgens de auteurs is het belangrijk om de complexiteit van de interactie tussen NEP en NPs te erkennen. NEP is erg onspecifiek wat betreft substraatselectie en niveaus van sNEP zijn mogelijk afhankelijk van de complexe interacties met verschillende substraten. Ook correleren circulerende sNEP niveaus mogelijk niet met biologisch actieve waarden in de weefsels.
Referenties
1. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation 2002;105:1387-93.
2. Huntley BK, Sandberg SM, Noser JA et al. BNP-induced activation of cGMP in human cardiac fibroblasts: interactions with fibronectin and natriuretic peptide receptors. J Cell Physiol 2006;209:943-9.
3. Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ. Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1990;86:1690-7.
4. Sangaralingham SJ, Huntley BK, Martin FL et al. The aging heart, myocardial fibrosis, and its relationship to circulating C-type natriuretic Peptide. Hypertension 2011;57:201-7
5. Janssen WM, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D. Effect of human atrial natriuretic peptide on blood pressure after sodium depletion in essential hypertension. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:351-3.
6. Dillingham MA, Anderson RJ. Inhibition of vasopressin action by atrial natriuretic factor. Science 1986;231:1572-3.
7. Harris PJ, Thomas D, Morgan TO. Atrial natriuretic peptide inhibits angiotensin-stimulated proximal tubular sodium and water reabsorption. Nature 1987;326:697-8.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
9. Bayes-Genis A, Barallat J, Galan A et al. Soluble neprilysin is predictive of cardiovascular death and heart failure hospitalization in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2015;65:657-65.
10. Goliasch G, Pavo N, Zotter-Tufaro C et al. Soluble neprilysin does not correlate with outcome in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2016;18:89-93.
11. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309:1268-77.
12. Zakeri R, Levine JA, Koepp GA et al. Nitrate's effect on activity tolerance in heart failure with preserved ejection fraction trial: rationale and design. Circ Heart Fail 2015;8:221-8.
13. Kane GC, Karon BL, Mahoney DW et al. Progression of left ventricular diastolic dysfunction and risk of heart failure. JAMA 2011;306:856-63.
14. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, Jr., Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;289:194-202.