Langdurige blootstelling aan zeer laag LDL-c met evolocumab heeft geen invloed op cognitie bij patiënten met ASCVD

In de EBBINGHAUS-OLE-studie onder patiënten met stabiele ASCVD en LDL-c ≥70 mg/dl was blootstelling aan zelfs een zeer lage LDL-c-waarde, bereikt met PCSK9-remming en statinetherapie, niet geassocieerd met cognitieve achteruitgang tijdens follow-up (tot 7,2 jaar).

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Zimerman A, O’Donoghue ML, Ran X, et al. - Long-Term Cognitive Safety of Achieving Very Low LDL Cholesterol with Evolocumab. NEJM Evid. 2025 Jan;4(1):EVIDoa2400112. doi: 10.1056/EVIDoa2400112

Introductie en methoden

Achtergrond

Lipidenverlagende behandelingen vormen de hoeksteen van MACE-preventie in hoogrisicopopulaties [1-3], maar er zijn zorgen over het effect van een zeer lage LDL-c-waarde op de cognitieve functie [4]. Hoewel systematische reviews en meta-analyses geen significant nadelig effect van deze behandeling op de cognitie op de korte termijn hebben laten zien [5-7], is het cognitieve effect op de lange termijn van langdurige blootstelling aan een zeer lage LDL-c-waarde onbekend.

De EBBINGHAUS-studie (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) toonde geen verschil in de cognitieve functie van hoogrisicopatiënten met ASCVD die werden behandeld met evolocumab versus placebo, naast statinetherapie, gedurende een mediane follow-uptijd van 1,6 jaar [8].

Doel van de studie

In de EBBINGHAUS-OLE-studie (open-labeluitbreidingsstudie) beoordeelden de auteurs het langetermijneffect van evolocumab op de cognitieve functie van hoogrisicopatiënten met ASCVD.

Methoden

De EBBINGHAUS-studie was een vooraf gespecificeerd neurocognitief onderzoek dat deel uitmaakte van de FOURIER-studie (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waaraan 27.564 patiënten deelnamen met vastgestelde ASCVD en LDL-c ≥70 mg/dl (≥1,8 mmol/l) of niet-HDL-c ≥100 mg/dl (≥2,6 mmol/l) ondanks geoptimaliseerde statinetherapie. De deelnemers werden gerandomiseerd naar subcutaan evolocumab (140 mg elke 2 weken of 420 mg elke 4 weken) of placebo. Patiënten zonder cognitieve stoornis van geselecteerde locaties kwamen in aanmerking voor de EBBINGHAUS-studie (n=1974). De cognitieve functie werd beoordeeld met de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB).

Aan het einde van de FOURIER-studie kwamen patiënten die de studie hadden voltooid op deelnemende locaties in Noord-Amerika en Europa in aanmerking voor inclusie in de observationele FOURIER-OLE-studie, waar ze allemaal evolocumab kregen [9]. Patiënten uit de EBBINGHAUS-studie ondergingen ook tijdens de OLE-periode cognitieve beoordelingen en 473 van hen werden opgenomen in de huidige analyse. In de EBBINGHAUS-OLE-studie was de mediane follow-upduur 5,1 jaar (IQR: 5,0-5,1; maximum: 5,5), met een mediane totale follow-upduur vanaf randomisatie van 6,7 jaar (IQR: 6,6-6,9; maximum: 7,2). Bij week 12 van de OLE-periode was de mediane LDL-c-waarde 35 mg/dl (IQR: 21-55) en 159 patiënten bereikten een zeer lage LDL-c-waarde (<25 mg/dl).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de verandering vanaf de aanvang van de studie in executief functioneren, zoals gemeten met de score op de ruimtelijke-werkgeheugenstrategie-index (spatial working memory strategy index, SWMI), een hoofdcomponent van de CANTAB. De SWMI-score varieert van 4 tot 28, waarbij een lagere score duidt op een betere prestatie.

Secundaire veiligheidsuitkomstmaten waren 3 aanvullende CANTAB-maten: (1) de score op de spatial working memory between-errors-test te beoordelen, (2) de score op de paired associates learning-test, om het episodische geheugen te testen en (3) de mediane 5-keuzereactietijd, om de psychomotorische snelheid te beoordelen. Bij al deze tests wijst een lagere score op een betere prestatie.

Belangrijkste resultaten

Cognitieve uitkomstmaten

• Tijdens de OLE-periode was behandeling met evolocumab niet geassocieerd met een verandering in executief functioneren ten opzichte van de baselinewaarde bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar en doorgingen met evolocumab (n=235) (gemiddeld ± SD verschil in SWMI-score: 0,1 ± 2,8; P=0,49) en degenen die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo en vervolgens overgingen op evolocumab (n=238) (gemiddeld ± SD verschil in SWMI-score: -0,1 ± 2,5; P=0,64).
• Daarnaast was er geen duidelijk verschil in de verandering in executief functioneren tussen de behandelgroepen in de loop van de tijd. • Met betrekking tot de secundaire veiligheidsuitkomstmaten was er in verloop van tijd geen duidelijke verandering in het werkgeheugen, noch in elke groep afzonderlijk, noch tussen de groepen.
• Op de episodische-geheugentest vertoonden patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar evolocumab een triviale verbetering (Cohens d=0,14), terwijl een kleine verbetering werd gezien bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo (Cohens d=0,23).
• Voor de psychomotorische-snelheidstest was er geen duidelijke verandering in de tijd bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar evolocumab en een triviale verslechtering bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo (Cohens d=0,19), zonder duidelijk verschil tussen de groepen.
• Bij het laatste studiebezoek was er geen duidelijk verschil tussen de behandelgroepen in de 4 cognitieve scores en alle verschillen in effectgrootte werden als triviaal beschouwd (alle Cohens d≤0,18).

Associatie tussen verandering in cognitieve functie en bereikte LDL-c-waarde

• In de gehele studiepopulatie liet stratificatie van patiënten op basis van de LDL-c-waarde van week 12 van de OLE-periode een vergelijkbare verandering in de primaire uitkomstmaat en de secundaire veiligheidsuitkomstmaten zien tussen de subgroepen.
• Bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo en vervolgens overgingen op evolocumab, was het behalen van zeer lage LDL-c-waarde (<25 mg/dl) ook niet geassocieerd met een latere verandering in een van de cognitieve scores.

Conclusie

In de EBBINGHAUS-OLE-studie onder hoogrisicopatiënten met stabiele ASCVD was blootstelling aan zelfs een zeer lage LDL-c-waarde, bereikt met PCSK9-remming en statinetherapie, niet geassocieerd met cognitieve achteruitgang na langdurige follow-up (tot 7,2 jaar). De auteurs concluderen: “Onze bevindingen in deze rigoureuze cognitieve beoordelingsstudie bieden geruststelling dat, ongeacht de behaalde LDL-c-waarde, PCSK9-remming waarschijnlijk niet leidt tot cognitieve achteruitgang op de lange termijn.”

Vind dit artikel online op NEJM Evid.

Referenties

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. Circulation 2019;139:e1082-e1143. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000625.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020;41:111-188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.
3. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2022 ACC expert consensus decision pathway on the role of nonstatin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2022;80:1366-1418. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.07.006.
4. Gebhard C, Corpataux N, Gräni C, Haider A. Lipid-lowering therapy and the risk of dementia: lessons learned from two decades of controversy. Eur Heart J 2023;44:1855-1857. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad103.
5. Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med 2015;30:348-358. DOI: 10.1007/s11606-014-3115-3.
6. Olmastroni E, Molari G, De Beni N, et al. Statin use and risk of dementia or Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol 2022;29:804-814. DOI: 10.1093/eurjpc/zwab208.
7. Hirsh Raccah B, Yanovsky A, Treves N, et al. Proprotein Convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and the risk for neurocognitive adverse events: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Int J Cardiol 2021;335:7-14. DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.04.025.
8. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med 2017;377:633-643. DOI: 10.1056/NEJMoa1701131.
9. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022;146:1109-1119. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620.