Langetermijnveiligheid en -farmacodynamiek van acoramidis bij ATTR-CM

In de AG10-202-open-label-uitbreidingsstudie werd acoramidis gedurende 45 maanden in het algemeen goed verdragen door patiënten met symptomatische transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) en resulteerde het in aanhoudende TTR-stabilisatie en een lagere NT-proBNP-waarde.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Masri A, Aras M, Grogan M, et al. - Acoramidis for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Open-Label Extension Study Long-Term Follow-Up. J Card Fail. 2025 Apr 9:S1071-9164(25)00162-9 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.cardfail.2025.03.017.

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdfibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen aggregaten van transthyretine (TTR), in het myocardium. Acoramidis (AG10), een zeer selectieve, krachtige, orale stabilisator van het TTR-eiwit, verminderde cardiovasculaire sterfte en cardiovasculaire ziekenhuisopname bij ATTR-CM-patiënten en is goedgekeurd door de FDA en EMA [1-4]. De fase 2-studie AG10-201 onder patiënten met symptomatische ATTR-CM liet zien dat behandeling met acoramidis gedurende 28 dagen goed werd verdragen en resulteerde in het bereiken van de TTR-streefwaarde in plasma en bijna volledige TTR-stabilisatie [3].

Doel van de studie

In een open-label-uitbreidingsstudie (open-label extension, OLE) van de AG10-201-studie onderzochten de auteurs de veiligheid en farmacodynamiek van langdurige behandeling met acoramidis bij patiënten met symptomatische ATTR-CM.

Methoden

De AG10-201-studie was een multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde doserings-RCT met parallelle groepen (fase 2-studie) die werd uitgevoerd in de VS en waarin 49 volwassen patiënten met ATTR-CM, HF-klachten van NYHA-klasse II-III en een voorgeschiedenis van HF (d.w.z.: ≥1 eerdere HF-ziekenhuisopname of klinisch bewijs voor HF) werden gerandomiseerd in een 1:1:1-verhouding naar acoramidis 400 mg tweemaal daags, acoramidis 800 mg tweemaal daags of placebo gedurende 28 dagen.

In de momenteel lopende AG10-202-OLE-studie werden 47 deelnemers (96%) geïncludeerd, die tweemaal daags acoramidis 800 mg kregen. Van hen voltooiden 25 deelnemers (53,2%) het bezoek van maand 45, terwijl 22 deelnemers (46,8%) de OLE-studie stopzetten vanwege onder andere nadelige events, overlijden of een beslissing van de arts. De mediane follow-uptijd sinds de inclusie in de AG10-201-studie was 55 maanden (IQR: 18,6-55,3).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaten van de huidige analyse waren veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief beoordeling van de vitale functies, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests, ECG en nadelige events, na 45 maanden. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de farmacodynamische beoordeling van TTR-stabilisatie na 45 maanden, zoals onderzocht met 2 ex-vivo-testen (te weten fluorescente-probe-exclusie (FPE) en Western blotting), en de verandering in de NT-proBNP-waarde vanaf de aanvang van de studie tot 45 maanden.

Belangrijkste resultaten

Veiligheid

• Alle 47 deelnemers ervoeren een nadelig event tijdens de behandeling, meestal een val (n=22; 47%), acute nierschade (n=13; 28%) of acuut hartfalen (n=12; 26%).
• Van de nadelige events die tijdens de behandeling optraden, werden 5 (10,6%) beschouwd als gerelateerd aan de behandeling en 1 (2,1%) daarvan was ernstig.
• Tijdens de follow-up werden geen potentiële klinische veiligheidsrisico’s waargenomen.

Farmacodynamiek

• Behandeling met acoramidis verhoogde de gemiddelde TTR-serumwaarde van 20,70 mg/dl bij studieaanvang tot 29,68 mg/dl na 45 maanden, wat neerkwam op een gemiddelde stijging van 47,6% (SD: 33,3%).
• Western blotting liet zien dat het gemiddelde TTR-stabilisatiepercentage na 45 maanden 86,0% (SD: 9,8%) was. Bij patiënten met wildtype-ATTR-CM was het gemiddelde TTR-stabilisatiepercentage 100,0% (SD: 10,6%) na 14 dagen en 87,6% (SD: 9,0%) na 45 maanden, terwijl dit respectievelijk 94,7% (SD: 12,9%) en 78,8% (SD: 11,6%) was bij patiënten met erfelijke (variant) ATTR-CM.
• De FPE-assay bevestigde deze bevindingen, met een gemiddeld TTR-stabilisatiepercentage na 45 maanden van 99,3% (SD: 12,0%) in de totale studiepopulatie, 99,3% (SD: 13,4%) bij patiënten met wildtype-ATTR-CM en 98,9% (SD: 1,9%) bij patiënten met erfelijke ATTR-CM.
• De mediane verandering in de NT-proBNP-waarde vanaf de studieaanvang tot 45 maanden was -307 pg/ml (IQR: -679 tot 204), wat neerkwam op een mediane daling van 22,9% (IQR: -31,3% tot 19,1%).

Conclusie

De OLE-fase van de AG10-201-studie (AG10-202 genoemd) toonde dat behandeling met acoramidis gedurende 45 maanden in het algemeen goed werd verdragen door patiënten met symptomatische ATTR-CM en resulteerde in aanhoudende TTR-stabilisatie en een lagere NT-proBNP-waarde. De auteurs wijzen op de kleine steekproefgrootte van hun studie en merken op dat “[d]e lopende OLE-studie van ATTRibute-CM verdere inzichten [zal] verschaffen in een groter patiëntencohort.”

Vind dit artikel online op J Card Fail.

Referenties

1. Miller M, Pal A, Albusairi W et al. Enthalpy-driven stabilization of transthyretin by AG10 mimics a naturally occurring genetic variant that protects from transthyretin amyloidosis. J Med Chem 2018;61:7862-7876.
2. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2024;390:132-142.
3. Judge DP, Heitner SB, Falk RH et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2019;74:285-295.
4. Penchala SC, Connelly S, Wang Y et al. AG10 inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity of the familial amyloid cardiomyopathy-associated V122I transthyretin. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:9992-7.