LDL-c verlaging door RNAi tegen PCSK9 is onafhankelijk van HeFH genotype
EAS 2020 Een subanalyse van ORION-9 toonde aan dat verlaging van LDL-c door inclisiran vergelijkbaar was voor subgroepen van genotypen in individuen met heterozygote FH.
Belangrijkste resultatenNieuws - 7 okt. 2020
Inclisiran reduces LDL-cholesterol independent of genotype in subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia
Gepresenteerd op het virtuele EAS 2020 congres door *Frederick Raal** (Universiteit van Witwatersrand, Johannesburg, Zuid-Afrika).
*Introductie en methoden *
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties in het LDLR (in meer dan 90% van de gevallen), APOB , en PCSK9 genen. Er is mogelijk grote overlap tussen ernstige HeFH genotypen en homozygote FH (HoFH), aangezien sommige individuen met een klinische diagnose van HeFH mogelijk twee mutaties hebben. Diegenen met compound HeFH hebben verschillende mutaties in beide allelen van 1 gen en diegenen met dubbele HeFH hebben mutaties in 1 allel van 2 verschillende genen. Oorzakelijke mutaties worden gekenmerkt door pathogeniteit en LDL receptor (LDLR) functionele deficiëntie, en mate van ernst van FH hangt af van residuele LDLR functie.
Er is aangetoond dat het small interfering RNA inclisiran krachtig LDL-c kan verlagen in patiënten met HeFH. Het is echter onbekend wat het behandeleffect van inclisiran is voor FH genotypen.
De ORION-9 trial was een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial die HeFH patiënten includeerde met LDL-c ≥2.6 mmol/L ondanks maximaal getolereerde statine dosis met/zonder ezetimibe. 482 Deelnemers werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio naar inclisiran 300 mg of placebo. Injecties warden gegeven op dag 1, dag 90 en dan iedere 6 maanden tot dag 510.
In deze substudie werden 293 individuen met mutaties in het LDLR gen geïncludeerd. 37 Deelnemers hadden twee varianten: 18 hadden compound HeFH en 19 hadden dubbele HeFH. 256 Deelnemers hadden een enkele mutatie in het LDLR gen. Deze deelnemers werden verdeeld op basis van LDLR functionaliteit (negatief n=168, defectief n=28, onbekend n=60) of pathogeniteit (pathogeen n=231, waarschijnlijk pathogeen n=17, onzekere betekenis=8). Patiënten in de dubbele HeFH groep of diegenen met LDLR /negatieve of pathogene mutaties hadden vaker atherosclerotisch CVD.
- Placebo-gecorrigeerde percentage verlaging in LDL-c van baseline tot dag 510 met inclisiran was redelijk vergelijkbaar voor alle subgroepen, met de uitzondering voor diegenen met compound HeFH (die hadden iets minder verlaging). Ook was placebo-gecorrigeerde absolute verandering in LDL-c met inclisiran vergelijkbaar voor subgroepen.
- Er was een robuuste placebo-gecorrigeerde verlaging in PCSK9 met inclisiran voor subgroepen (zowel percentage als absolute verandering).
- In diegenen met twee varianten, behaalden 82% van deelnemers op inclisiran LDL-c streefwaarden en in diegenen met 1 variant behaalden 73% LDL-c streefwaarden.
- Er was geen verschil in nadelige events tussen inclisiran in vergelijking met placebo voor alle subgroepen, behalve voor reacties op de injectieplek (kwam vaker voor met inclisiran). Reacties op de injectieplek waren mild tot matig en tijdelijk.
Conclusie
Deze bevindingen van een subanalyse van ORION-9 suggereren dat behandeleffect van inclisiran in HeFH patiënten vergelijkbaar is voor genotypen van HeFH en dat opregulatie van residueel LDLR functie voor HeFH genotypen door inclisiran voldoende is voor opname van LDL-c in deze patiënten. Inclisiran is mogelijk gunstig in HeFH patiënten onafhankelijk van de oorzakelijke mutaties.
-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2020 verstrekte informatie.-