Lp(a) en LDL-c zijn onafhankelijke en additieve voorspellers van ASCVD-risico

Een grote meta-analyse van 6 statinesstudies toonde ook dat het ASCVD-risico verhoogd was bij statinebehandelde patiënten met een verhoogde Lp(a), zelfs als ze de laagste LDL-c bereikten, en dat degenen met de hoogste waarde van zowel Lp(a) als LDL-c het hoogste risico liepen.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, et al. - Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. 2025 Jan 28;151(4):312-321. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556

Introductie en methoden

Achtergrond

De LDL-c- en Lp(a)-waarden zijn onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op ASCVD [1-3]. Door de opkomst van op Lp(a) gerichte therapieën [11] is het van belang om de relatie tussen Lp(a), LDL-c en het ASCVD-risico en de bijbehorende therapeutische implicaties te begrijpen.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de associatie van de LDL-c- of Lp(a)-waarde bij aanvang van de studie met het ASCVD-risico bij patiënten die werden behandeld met een statine of placebo en de associatie van de Lp(a)-baselinewaarde met het ASCVD-risico gestratificeerd naar de met statines bereikte LDL-c-waarde.

Methoden

In een meta-analyse op deelnemersniveau werden de gegevens verzameld van patiënten die waren geïncludeerd in 6 placebogecontroleerde RCT’s naar statinebehandeling: 4D Study (Die Deutsche Diabetes Dialyse), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), LIPID (Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease) en MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering) [12-17]. Alle studies, met uitzondering van de 4D Study, toonden een gunstig effect van statinebehandeling op cardiovasculaire uitkomsten. Voor 27.658 deelnemers waren LDL-c- en Lp(a)-metingen beschikbaar. De mediane follow-uptijd was 2,8 jaar (bereik: 2,0-5,5).

Uitkomstmaat

De primaire uitkomstmaat was de incidentie van ASCVD, gedefinieerd als fatale of niet-fatale CHD, fatale of niet-fatale beroerte of coronaire of carotisrevascularisatie.

Belangrijkste resultaten

Associatie van LDL-c of Lp(a) bij studieaanvang met ASCVD-risico

• De Lp(a)- en LDL-c-baselinewaarden waren onafhankelijk geassocieerd met het ASCVD-risico (HR voor Lp(a) per SD: 1,07; 95%BI: 1,04-1,10; P<0,001; HR voor LDL-c per SD: 1,06; 95%BI: 1,02-1,10; P=0,001; P voor multiplicatieve interactie tussen Lp(a) en LDL-c=0,170).

• Bij patiënten die waren behandeld met placebo, was zowel de Lp(a)- als LDL-c-waarde geassocieerd met ASCVD-risico (HR voor Lp(a) per SD: 1,05; 95%BI: 1,01-1,10; P=0,013; HR voor LDL-c per SD: 1,08; 95%BI: 1,03-1,14; P=0,002).

• Bij statinebehandelde patiënten was de Lp(a)-waarde ook geassocieerd met het ASCVD-risico (HR per SD: 1,08; 95%BI: 1,04-1,11; P<0,001), terwijl er geen significant verband was voor de LDL-c-waarde (HR per SD: 1,04; 95%BI: 0,98-1,10; P=0,170).

• Boven de Lp(a)-referentiewaarde van 5 mg/dl nam het risico op ASCVD log-lineair toe met een stijgende Lp(a)-waarde bij statine- en placebopatiënten (P voor multiplicatieve interactie tussen Lp(a) en LDL-c=0,125).

Associatie van Lp(a) bij studieaanvang met ASCVD-risico gestratificeerd naar met statines bereikte LDL-c

• Vervolgens werden statinebehandelde patiënten gecategoriseerd op basis van de Lp(a)-baselinewaarde (gedichotomiseerd op 50 mg/dl (≈125 nmol/l) – een drempelwaarde die door sommige richtlijnen wordt aanbevolen [1]) en kwartielen van de bereikte LDL-c-waarde na statinetherapie. De waargenomen incidentie van ASCVD-events nam toe met een stijgende Lp(a)-baselinewaarde en bereikte LDL-c-waarde, waarbij patiënten met Lp(a) >50 mg/dl en een LDL-c-waarde in het hoogste kwartiel (>140,8 mg/dl) het hoogste ASCVD-risico hadden vergeleken met de referentiegroep van patiënten met Lp(a) ≤50 mg/dl en een bereikte LDL-c-waarde in het laagste kwartiel ((<77.3 mg/dl) (10,30 vs. 3,15 events per 100 patiëntjaren; HR: 1,90; 95%BI: 1,46-2,48).

• Zelfs onder deelnemers in het laagste bereikte LDL-c-kwartiel hadden patiënten met Lp(a) >50 mg/dl een groter ASCVD-risico dan degenen met Lp(a) ≤50 mg/dl (HR: 1,38; 95%BI: 1,06-1,79).

• Wanneer de absolute verandering in de LDL-c-waarde werd geanalyseerd, was er een vergelijkbare trend van een toenemend ASCVD-risico met een stijgende Lp(a)-baselinewaarde en kleinere absolute LDL-c-verandering. Zelfs patiënten met de grootste absolute LDL-c-verandering (-192,6 tot -52,09 mg/dl) hadden een verhoogd ASCVD-risico wanneer hun Lp(a)-baselinewaarde >50 mg/dl was vergeleken met ≤50 mg/dl (HR: 1,28; 95%BI: 1,09-1,50).

Conclusie

In deze grote meta-analyse op deelnemersniveau van 6 statinestudies waren de LDL-c- en Lp(a)-baselinewaarden onafhankelijk en additief geassocieerd met een verhoogd ASCVD-risico. Bij statinebehandelde patiënten was een verhoogde Lp(a)-waarde geassocieerd met een verhoogd ASCVD-risico in verschillende kwartielen van de bereikte LDL-c-waarde en de absolute LDL-c-verandering. Patiënten met de hoogste waarde van zowel Lp(a) als LDL-c liepen het hoogste risico. Volgens de auteurs laten hun resultaten zien dat “een krachtige verlaging van de LDL-c-waarde het Lp(a)-gemedieerde risico niet compenseerde [en] benadrukken ze de noodzaak van het testen op en includeren van Lp(a) in de beoordeling van het cardiovasculaire risico”.

Vind dit artikel online op Circulation.

Referenties

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73:e285–e350. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.003
2. Bhatia HS, Wilkinson MJ. Lipoprotein(a): evidence for role as a causal risk factor in cardiovascular disease and emerging therapies. J Clin Med. 2022;11:6040. doi: 10.3390/jcm11206040
3. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, Dweck MR, Koschinsky M, Lambert G, Mach F, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:3925–3946. doi: 10.1093/eurheartj/ehac361
4. Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, Simes J, Tonkin AM, Pedersen TR, Schwartz GG, Olsson AG, Colhoun HM, Kronenberg F, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. Lancet. 2018;392:1311–1320. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31652-0
5. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, Hantash FM, Wohlgemuth J, Ridker PM, Mora S. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation. 2014;129:635–642. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004406
6. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD, Robinson JG, Kashyap ML, Kwiterovich PO Jr, Xu P, Marcovina SM. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol. 2013;62:1575–1579. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.051
7. Nestel PJ, Barnes EH, Tonkin AM, Simes J, Fournier M, White HD, Colquhoun DM, Blankenberg S, Sullivan DR. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2902–2908. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302479
8. Tsimikas S, Gordts P, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41:2275–2284. doi: 10.1093/eurheartj/ehz310
9. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, Im K, Lira Pineda A, Wasserman SM, Češka R, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation. 2019;139:1483–1492. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184
10. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, Baccara-Dinet M, Bhatt DL, Diaz R, Fras Z, Goodman SG, Halvorsen S, Harrington RA, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020;41:4245–4255. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa649
11. Tsimikas S, Moriarty PM, Stroes ES. Emerging RNA therapeutics to lower blood levels of Lp(a): JACC focus seminar 2/4. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1576–1589. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.051
12. Krane V, Schmidt KR, Gutjahr-Lengsfeld LJ, Mann JF, März W, Swoboda F, Wanner C; 4D Study Investigators (the German Diabetes and Dialysis Study Investigators). Long-term effects following 4 years of randomized treatment with atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Kidney Int. 2016;89:1380–1387. doi: 10.1016/j.kint.2015.12.033
13. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383–1389.
14. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685–696. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16895-5
15. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646 16. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. doi: 10.1056/nejm199811053391902
16. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711–1718. doi: 10.1001/jama.285.13.1711