Lp(a) testen tijdens FH cascade-screening kan personen met hoog ASCVD-risico oppikken
Systematische screening in familie van FH patiënten met verhoogd Lp(a) leverde meer nieuwe gevallen op dan opportunistisch testen in familie van FH patiënten met normaal Lp(a), maar beide methodes kunnen nut hebben.
Value of Measuring Lipoprotein(a) During Cascade Testing for Familial HypercholesterolemiaLiteratuur - Ellis KL, Pérez de Isla L, Alonso R et al., - J Am Coll Cardiol. 2019; 73. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.037
Introductie en methoden
Familiaire hypercholesterolemia (FH) kan worden gediagnosticeerd op basis van bekende klinische criteria, maar genetisch testen wordt aanbevolen [1]. De reden hiervoor is dat een pathogene FH-veroorzakende mutatie een levenslange blootstelling aan hoog LDL-c weerspiegelt, wat een hoger risico op het ontwikkelen van ASCVD betekent in een persoon met genetisch bepaald FH dan in iemand met hetzelfde LDL-c niveau maar zonder mutatie [2].
Lp(a) is een andere erkende risicofactor voor ASCVD. Verhoogde Lp(a) niveaus worden grotendeels genetisch bepaald [3,4]. Lp(a) lijkt niet specifiek verhoogd in FH [5-7], maar er is aangetoond dat het een belangrijke voorspeller van ASCVD is in FH [6-9].
Cascadescreening is een kosteneffectieve methode om nieuwe gevallen van FH op te sporen en om ASCVD te voorkomen [10,11]. Op vergelijkbare wijze zou het testen van Lp(a) niveaus ook geschikt kunnen zijn voor cascadescreening. Deze studie testte de hypothese dat testen voor Lp(a) effectief is in het opsporen en risico stratificeren van personen die deelnemen aan een FH cascadescreeningsprogramma. Hiertoe werden de prevalentie en opbrengst van nieuwe gevallen van verhoogd Lp(a) in familieleden van indexpatiënten met FH en hoog Lp(a) [systematische screening] vergeleken met die in familieleden van indexpatiënten met FH en normale Lp(a) niveaus [opportunistische screening]. Verhoogde Lp(a) was gedefinieerd als ≥50 mg/dL.
De SAFEHEART (Spanish FH Cohort Study) studie [12] is een lopende, lange termijn prospectieve cohortstudie van genetisch gedefinieerde heterozygote FH patiënten. Indexpatiënten met een genetische diagnose van FH werden geïncludeerd, evenals familieleden ouder dan 15 jaar met een genetische diagnose van FH en familieleden ouder dan 15 zonder FH deden mee als FH-negatieve controles.
Belangrijkste resultaten
- LDL-c was slechts een beetje hoger in indexpatiënten dan in familieleden (175.0 vs. 165.7 mg/dL, P<0.001), maar meer indexpatiënten kregen statine en/of ezetimibetherapie op baseline (94.0 vs. 58.6%, P<0.001) en al langer dan cascade-gescreende familieleden (15.2 vs. 8.6 jaar, P<0.001).
- Lp(a) niveaus waren hoger in indexpatiënten dan in familie (22.3 vs. 18.8 mg/dL, P<0.001).
- 60.7% van de gescreened familieleden had Lp(a) <30 mg/dL, 14.2% had 30-49 mg/dL, 18.5% had 50-99 mg/dL en 6.6% had Lp(a) >100 mg/dL.
- Uit systematisch testen in 879 familieleden van 222 indexpatiënten met zowel FH als verhoogd Lp(a) bleek dat 32.8% alleen genetisch FH had, 12.5% alleen verhoogd Lp(a) had, 29.6% genetisch FH plus verhoogd Lp(a) had en 25.1% geen van beide. Systematische screening spoorde 1 nieuw FH-geval op per 1.6 gescreende familieleden en 1 nieuw geval van verhoogd Lp(a) per 2.4 familieleden. Een geval van FH plus verhoogd Lp(a) werd gezien per 3.4 gescreende familieleden.
- Opportunistisch testen in 1919 familieleden van 533 indexpatiënten met FH (geen verhoogd Lp(a)) spoorde 55.7% op met alleen genetisch FH, 4.0% met verhoogd Lp(a), 13.1% met genetisch FH plus verhoogd Lp(a) en 27.2% zonder de twee aandoeningen. Opportunistisch screenen identificeerde 1 nieuw geval van FH per 1.5 gescreend familielid, 1 nieuw geval van verhoogd Lp(a) per 5.8 familieleden en 1 geval van FH plus verhoogd Lp(a) per 5.8 gescreende familieleden.
- Gescreende familieleden met verhoogd Lp(a) hadden significant vaker hypertensie op baseline dan diegenen zonder de condities, en mensen met zowel FH als verhoogd Lp(a) hadden hogere BMI. Diabetesstatus en roken verschilde niet significant tussen de groepen.
- Tijdens follow-up had 3.2% van de gescreende familieleden een ASCVD event of sterfte door een CV oorzaak. Gecorrigeerde analyses suggereerden dat patiënten met verhoogd Lp(a) alleen (HR: 3.17, P=0.024) en alleen FH (HR: 2.47, P=0.036) hadden een hoger risico ten opzichte van diegenen zonder de aandoeningen. Het hebben van beide condities was geassocieerd met een >4-voudig risico (HR: 4.40, P<0.001).
Conclusie
Testen op verhoogd Lp(a) in de context van een FH cascadescreeningprogramma in familieleden van patiënten met genetisch vastgesteld FH is nuttig voor het opsporen van personen met verhoogd Lp(a), die een hoger risico op ASCVD hebben, met name als ze ook FH hebben. Een systematische screeningsmethode leverde meer gevallen op dan een opportunistische benadering. Opportunistische screening kan echter wel nuttig zijn om indexpatiënten op te sporen, gevolgd door systematisch testen van familieleden. De auteurs suggereren dat FH cascadescreeningprogramma’s zowel systematisch als opportunistisch testen op verhoogd Lp(a) zouden moeten incorporeren.
Redactioneel commentaar
Tsimikas merkt op dat de hypothese dat Lp(a) verlagen het CV risico zal verlagen, binnenkort getest kan worden, aangezien antisense therapeutica gericht tegen Lp(a) de klinische testfase zijn ingegaan. Het opsporen van patiënten met verhoogd Lp(a) loopt echter achter op deze ontwikkelingen. Hij berekent dat in de huidige studie 27.3% van de FH patiënten verhoogd Lp(a) had. Hij voegt toe dat als een drempelwaarde van Lp(a) >30 mg/dL zou worden gebruikt voor verhoogd risico, aangezien dit sterker wordt onderbouwd door epidemiologische data, dit percentage meer richting 40% zal gaan. Tsimikas stelt ook dat het steeds duidelijker wordt dat patiënten met FH verhoogde Lp(a) niveaus hebben ten opzichte van de algemene bevolking. Samen doen deze data vermoeden dat bijna de helft van de FH patiënten Lp(a) hebben op een atherogeen niveau. Het hogere risico op aortaklepstenose dat in verband is gebracht met verhoogd Lp(a) is hierbij ook relevant.
De huidige data suggereren dat een deel van het metabolisme van Lp(a) niet verklaard wordt door LPA genetica, omdat de familieleden waarschijnlijk dezelfde onderliggende genen hebben als de indexpatiënt. “Hoewel in deze studie niets gerapporteerd was over kringle repeats, hebben eerdere data sterk gesuggereerd dat voor eenzelfde isovormgrootte, patiënten met homozyote FH een 2-voudig hoger Lp(a) niveau hebben, en patiënten met heterozygote FH een 1.5 keer zo hoog niveau dan hun niet-aangedane broers en zussen.” Dit zou kunnen betekenen dat de LDLR en mogelijk de LRP1 receptoren het Lp(a) niveau beïnvloeden.
Het meten van Lp(a) in FH patiënten maakt het mogelijk patiënten in de hoogste risicocategorie te identificeren. Tsimikas denkt dat er een sterke rationale is om verhoogd Lp(a) als onderdeel van het klinische syndroom van FH te beschouwen, met >30 mg/dL als de pathofysiologisch onderbouwde afkapwaarde in algemene bevolkingen. Bij klinische diagnose van FH, zou verhoogd Lp(a) patiënten in de hoogste risicocategorie moeten plaatsen.
De data laten zien dat er ruimte voor verbetering was ten aanzien van LDL-c verlaging, aangezien patiënten niet behandeld werden met niacine, colesevelam of PCSK9-remmers, en slechts 3 kregen aferese. “Bovendien moet worden erkend dat de maat die ‘LDL-c’ genoemd wordt, ook Lp(a)-cholesterol omvat, wat wel 30-45% van ‘LDL-c’ kan zijn, en de ‘LDL-c’ waarden van patiënten met verhoogd Lp(a) kan niet worden verlaagd tot lage niveaus als het Lp(a) hoog blijft.” Dus zijn specifieke Lp(a) verlagende therapieën nodig.
Praktijk-beslispaden moeten worden opgesteld om te meest geschikte patiënten te screenen en op te sporen, die baat hebben bij vroege diagnose en toekomstige therapieën; niet alleen familieleden van diegenen met FH, maar ook van personen die Lp(a)-gemedieerde CVD hebben. ‘Omdat Lp(a) wordt overgedragen op codominante wijze, zullen ongeveer 0.5 mensen worden opgespoord voor iedereen die gescreend wordt, wat dit een zeer succesvolle cascadescreening maakt op preklinisch verhoogd risico op te sporen.”
Referenties
1. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Intl J Cardiol 2014;171:309–25.
2. Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016;67:2578–89.
3. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res 2016;57:1339–59.
4. Zekavat SM, Ruotsalainen S, Handsaker RE, et al. Deep coverage whole genome sequences and plasma lipoprotein(a) in individuals of European and African ancestries. Nat Commun 2018;9:2606.
5. Kraft HG, Lingenhel A, Raal FJ, Hohenegger M, Utermann G. Lipoprotein(a) in homozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:522–8.
6. Alonso R, Andres E, Mata N, et al. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation. J Am Coll Cardiol 2014;63:1982–9.
7. Langsted A, Kamstrup PR, Benn M, et al. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:577–87.
8. Chan DC, Pang J, Hooper AJ, et al. Elevated lipoprotein(a), hypertension and renal insufficiency as predictors of coronary artery disease in patients with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia. Int Cardiol 2015; 201:633–8.
9. Alonso R, Mata P, Muniz O, et al. PCSK9 and lipoprotein (a) levels are two predictors of coronary artery calcification in asymptomatic patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2016;254:249–53.
10. Lázaro P, Pérez de Isla L, Watts GF, et al. Cost effectiveness of a cascade screening program for the early detection of familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2017;11:260–71.
11. Ademi Z, Watts GF, Pang J, et al. Cascade screening based on genetic testing is cost effective: evidence for the implementation of models of care for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2014;8:390–400.
12. Mata N, Alonso R, Badimon L, et al. Clinical characteristics and evaluation of LDL-cholesterol treatment of the Spanish Familial Hypercholesterolemia Longitudinal Cohort Study (SAFEHEART). Lipids Health Dis 2011;10:94.