Matige Lp(a) verlaging met PCSK9-remmer niet voldoende om arteriewandinflammatie te verminderen
In de ANITSCHKOW studie veranderde 16 weken behandeling met evolocumab in patiënten met verhoogd Lp(a) inflammatie van de arteriewand niet, ondanks 14% verlaging van Lp(a) niveaus.
Persistent arterial wall inflammation in patients with elevated lipoprotein(a) despite strong low-density lipoprotein cholesterol reduction by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibody treatmentLiteratuur - Stiekema LCA, Stroes ESG, Verweij SL et al. - Eur Heart J. 2018 Dec 18. doi: 10.1093/eurheartj/ehy862
Introductie en methoden
Lipoproteïne(a) [Lp(a)], bestaand uit een apolipoproteïne(a)-staart covalent gebonden aan een LDL-c kern, is een mogelijke onafhankelijke en causale risicofactor voor CVD. Het Lp(a)-gemedieerde risico is deels gedreven door pro-inflammatoire geoxideerde fosfolipiden (OxPL), die zich veelvuldig bevinden op de apo(a)-staart [1,2]. In patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus, werken Lp(a)-geassocieerde oxPL als cruciale intermediairen in arteriewandinflammatie [3].
Tot op heden zijn geen potente Lp(a)-verlagende therapieën beschikbaar, dus wordt aanbevolen om andere te beïnvloeden CVD risicofactoren aan te pakken om CVD risico te verlagen in individuen met hoog Lp(a)[4]. Monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 verlagen niet alleen LDL-c niveaus, maar verminderen Lp(a) ook matig. In patiënten zonder verhoogd Lp(a), is van de PCSK9 remmer evolocumab aangetoond dat het Lp(a) verlaagt met zo’n 20-30% [5]. Een posthoc analyse van FOURIER data liet zien dat patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus op baseline een grotere absolute risicoreductie lieten zien na evolocumab-behandeling [6], hoewel ze een kleinere procentuele daling van Lp(a) niveaus hadden dan gezien werd in diegenen met normale Lp(a) niveaus op baseline [7]. Dus, lage Lp(a) niveaus worden niet bereikt met PCSK9 remming.
De multicenter fase 3b, dubbelblinde ANITSCHKOW studie evalueerde of potente LDL-c verlaging in combinatie met matige Lp(a) verlaging met evolocumab arteriële inflammatie als surrogaat voor CVD risico, kan verminderen in patiënten met verhoogd Lp(a). Geschikte patiënten hadden een nuchter LDL-c van ≥2.6mmol/L (100mg/dL), en Lp(a) ≥125 nmol/L (50mg/dL). Patiënten hadden ook inflammatie van de arteriewand, bepaald met ‘most diseased segment’ target-to-background ratio (MDS TBR) van ≥1.6 in een indexvat, gemeten met 18F-fluoro-deoxyglucose positron-emissie tomografie/computed tomografie (18F-FDG-PET/CT).
129 Patiënten warden gerandomiseerd naar maandelijkse subcutane injecties van ofwel evolocumab 420 mg of placebo, gedurende 16 weken. Gemiddeld (SD) LDL-c niveau op baseline was 3.7 (1.0) mmol/L [144.0 (39.7) mg/dL] en het mediane (IQR) Lp(a) niveau was 200.0 (155.5, 301.5) nmol/L [80.0 (62.5-121.0) mg/dL) in de studiepopulatie.
Belangrijkste resultaten
- Behandeling met evolocumab verlaagde LDL-c significant met 60.7% (95%CI: -65.8 to -55.5, P<0.0001) in week 16 ten opzichte van placebo. In de evolocumab-behandelde groep was het gemiddelde LDL-c niveau in week 16 1.6 (0.7) mmol/L [60.1 (28.1) mg/dL).
- Na behandeling met evolocumab werd een gemiddelde procentuele verandering van Lp(a) vanaf baseline gezien van -13.9% (95%CI: -19.3 tot 08.5%, P<0.0001), ten opzichte van placebo.
- Mediane absolute veranderingen in Lp(a) waren -28.0 (IQR: -56.5 to 9.0) nmol/L [-11.2 IQR: -22.6 to 3.6) mg/dL] voor evolocumab vs. 1.5 (-19.o to 18.0) nmol/L [0.6 (7.6 to 7.2) mg/dL] voor placebo. Het mediane Lp(a) niveau in week 16 in de evolocumabgroep was 188.0 (IQR: 140.0-268.0) nmol/L [75.2 (IQR: 56.0-107.2) mg/dL].
- Least square (LS) gemiddelde percentage verandering vanaf baseline in MDS TBR van het indexvat was -8.3% (95%CI: -11.6 tot -5.0%) in diegenen behandeld met evolocumab, ten opzichte van -5.3% (95%CI: -8.6% tot -2.0%) in de placebogroep. Er werd geen significant behandelverschil gezien (-3.00, 95%CI: -7.40 tot 1.39, P=0.18).
- In evolocumab-behandelde patiënten hing het effect op MDS TBR van het indexvat niet af van statinegebruik op baseline.
- Er werd geen significante correlatie gezien tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (Pearson correlatiecoëfficient R= -0.05, P=0.61), noch tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (R= -0.06, P=0.48).
- Absolute veranderingen in LDL-c of Lp(a) waren niet gecorreleerd aan verandering in MDS TBR in patiënten die evolocumab kregen (LDL-c: R=0.01, P=0.95; Lp(a): R=-0.16, P=0.21).
Conclusie
Deze studie laat zien dat 16 weken behandeling met evolocumab geen significante verandering bewerkstelligde in arteriewandinflammatie, zoals gemeten met MDS TBR van het indexvat in patiënten met verhoogd Lp(a). Dit betekent dat in deze patiënten met aanhoudend verhoogde Lp(a) niveaus, 16 weken potente LDL-verlaging (gemiddeld 61%) en matige Lp(a) verlaging (gemiddeld ~14%)~er niet in slaagde de pro-inflammatoire staat van de vaatwand te verlichten. Deze bevindingen ondersteunen verdere evaluatie van meer potente Lp(a)-verlagende strategieën om arteriewandinflammatie te verminderen, en uiteindelijk om CV uitkomsten te verbeteren.
Referenties
1. Gencer B, Kronenberg F, Stroes ES, Mach F. Lipoprotein(a): the revenant. Eur Heart J 2017;38:1553–1560.
2. Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69:692–711.
3. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J et al. Oxidized phospholipids on lipoprotein(a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans. Circulation 2016;134:611–624.
4. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and European Atherosclerosis Society. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058.
5. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol 2014;63:1278–1288.
6. O’Donoghue M, Giugliano R, Keech A, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition and cardiovascular risk: insights from the FOURIER trial. Presented at the European Atherosclerosis Society Congress, May 7, Lisbon, Portugal. 2018. https://services.aimgroup.eu/ASPClient/prgsci/search.asp (22 June 2018).
7. Desai NR, Kohli P, Giugliano RP, et al. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C Assessment with Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined with Statin Therapy (LAPLACE)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 57 trial. Circulation 2013;128:962–969.
Find this article online at Eur Heart J Bekijk een video waarin Prof. Erik Stroes de resultaten van de Anitschkow studie samenvat