Middel voor omkering activiteit factor Xa-remmers effectief bij majeure bloeding op factor Xa-remmende therapie
In ANNEXA-4 resulteerde andexanet alfa-infusie in snelle omkering van anti-factor Xa-activiteit en excellente of goede hemostatische effectiviteit na 12 uur werd bereikt in 82% van de patiënten met majeure bloeding.
Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa InhibitorsLiteratuur - Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW et al - N Engl J Med. 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
Introductie en methoden
Factor Xa-remmers zoals apixaban of rivaroxaban hebben een gunstig voordeel-risicoprofiel voor de behandeling en preventie van trombotische events. Ze zijn echter geassocieerd met een hoger risico op acute majeure bloeding, wat kan leiden tot aanzienlijk morbiditeit en mortaliteit [1-5].
Andexanet alfa is een aangepaste recombinante inactieve vorm van humane factor Xa die specifiek is ontworpen om factor Xa-remmende moleculen te binden en weg te vangen, om snel anti-factor Xa-activiteit te verminderen [6,7]. In vrijwilligers die apixaban of rivaroxaban krijgen, werd aangetoond dat andexanet snel zowel de ongebonden fractie van het plasmaniveau van factor Xa-remmer, als anti-factor Xa-activiteit verlaagde [8]. De Amerikaanse FDA keurde andexanet goed in mei 2018 voor situaties waarin omkering van antistolling met apixaban of rivaroxaban nodig is als gevolg van levensbedreigende of onbeheerste bloeding.
De Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors (ANNEXA-4) studie bepaalde de effectiviteit en veiligheid van andexanet in patiënten met acute majeure bloeding terwijl ze behandeld werden met een factor Xa-remmer, in een multicenter, prospectieve, open-label enkele-groep cohortstudie-opzet. Patiënten konden mee doen met de studie als ze binnen 18 uur voor presentatie met acute majeure bloeding een van de volgende middelen hadden ontvangen: apixaban, rivaroxaban of edoxaban in welke dosering dan ook, of enoxaparin in een dosering van ten minste 1 mg per kg lichaamsgewicht per dag. De twee co-primaire effectiviteitseindpunten waren procentuele verandering vanaf baseline in anti-factor Xa activiteit na andexanetbehandeling en het percentage patiënten met excellente of goede hemostatische effectiviteit 12 uur na de andexanetinfusie. De populatie voor de effectiviteitsanalyse bestond alleen uit patiënten die in retrospect aan twee voorwaarden voldeden: baseline anti-factor Xa-activiteit van ten minste 75 ng/mL (of 0.25 iU/mL voor patiënten op enoxaparin) en bevestigde majeure bloeding bij presentatie (n=254). Alle patiënten die andexanet hadden gehad werden geïncludeerd in de veiligheidsanalyses. Alle patiënten werden voor ten minste 30 dagen of tot de dood gevolgd.
Belangrijkste resultaten
- 352 Patiënten werden geïncludeerd, van wie 36% rivaroxaban kregen, 55% apixaban, 3% edoxaban en 6% enoxaparin.
- De primaire bloedingssite was intracranieel in 64% van de patiënten en gastrointestinaal in 26%.
- In de effectiviteitspopulatie was anti-factor Xa-activiteit verminderd met 92% (95%CI: 91-93) aan het eind van toediening van de bolus in de 134 patiënten die apixaban kregen, en met 92% (95%CI: 88-94) in de 100 patiënt op rivaroxaban. Patiënten op enoxaparin lieten 75% (95%CI: 66-79) reductie van anti-factor Xa activiteit zien.
- 4, 8 en 12 uur na andexanetinfusie, was de mediane waarde voor anti-factor Xa-activiteit verminderd vanaf baseline met respectievelijk 32%, 34% en 38% in diegenen behandeld met apixaban, en met 42%, 48% en 62% in diegenen op rivaroxaban.
- 82% Van 249 patiënten die geëvalueerd konden worden voor hemostatische effectiviteit hadden geverifieerd excellente of goede hemostatische effectiviteit na 12 uur (95%CI: 77-7). 171 had excellente hemostatische effectiviteit.
- 85% Van de patiënten die werd opgenomen met gastrointestinale bloeding had excellente of goede hemostatische effectiviteit, en 80% van diegenen met intracraniële bloeding.
- 10% van de patiënten (34) had een trombotisch event tijdens follow-up, van wie 11 binnen 5 dagen na andexanet therapie. 11 Had een event tussen 6 en 14 dagen, en 12 tussen 15 en 30 dagen. 49 Patiënten stierven binnen 30 dagen na inclusie, van wie 35 als gevolg van CV oorzaken.
Conclusie
Toediening van andexanet aan patiënten die presenteren met een acute majeure bloeding terwijl ze factor Xa-remmende behandeling kregen, gaf snelle omkering van factor Xa-remming. 82% Van de patiënten had excellente of goede hemostatische effectiviteit na 12 uur.
Referenties
1. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-91.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.
4. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 799-808.
5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 1319-30.
6. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013; 19: 446-51.
7. Ghadimi K, Dombrowski KE, Levy JH, Welsby IJ. Andexanet alfa for the reversal of Factor Xa inhibitor related anticoagulation. Expert Rev Hematol 2016; 9: 115-22.
8. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015; 373: 2413-24.