Minder eerste beroertes bij T2DM-patiënten na GLP-1RA-behandeling
Semaglutide vermindert het risico op een eerste beroerte bij T2DM-patiënten met een hoog HVZ-risico, zo blijkt uit een verkennende post-hocanalyse van de SUSTAIN 6 en PIONEER 6-trial.
Effects of Semaglutide on Stroke Subtypes in Type 2 Diabetes: Post Hoc Analysis of the Randomized SUSTAIN 6 and PIONEER 6Literatuur - Strain WD, Frenkel O, James MA, et al. - Stroke. 2022 May 18;101161STROKEAHA121037775. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.037775
Introductie en methoden
Achtergrond
Aangezien patiënten met DM meer kans hebben op een beroerte op jongere leeftijd, met slechtere uitkomsten en een hoger recidiefrisico dan degenen zonder DM [1,2], is beroertepreventie bij DM van groot belang. Er is steeds meer bewijs dat GLP-1RA’s het risico op een beroerte verminderen bij T2DM-patiënten, en dat komt niet alleen door de glykemische controle [3-8].
Doel van de studie
De auteurs onderzochten het effect van de GLP-1RA semaglutide op het beroerterisico, gestratificeerd naar beroertesubtypes, bij T2DM-patiënten met een hoog HVZ-risico.
Methoden
In een verkennende post-hocanalyse werden de gegevens van twee wereldwijde fase 3-RCT’s samengevoegd: de SUSTAIN 6 en PIONEER 6-trial. In de SUSTAIN 6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) werden patiënten gerandomiseerd naar semaglutide 0,5 of 1 mg subcutaan eenmaal per week of placebo [9], terwijl de behandeling in de studie PIONEER (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) 6 bestond uit semaglutide 14 mg oraal eenmaal daags of placebo [10]. De inclusiecriteria van beide studies waren: (1) T2DM; en (2) leeftijd ≥50 jaar met bewezen HVZ (bijvoorbeeld MI, beroerte, TIA’s), chronisch HF of chronische nierziekte; of leeftijd ≥60 jaar met HVZ-risicofactoren.
Uitkomstmaten
De belangrijkste uitkomstmaten waren de tijd tot het eerste optreden van een beroerte (fataal of niet-fataal) en de beroertesubtypen (ischemisch, hemorragisch of onbekend). In een subgroepanalyse werden de effecten van de behandeling op de tijd tot het optreden van een beroerte beoordeeld voor verschillende subgroepen( eerdere beroerte, eerder MI of beroerte, eerder AF, leeftijd, geslacht, eGFR en systolische bloeddruk). Daarnaast werd de impact onderzocht van een eerdere beroerte op het effect dat semaglutide of placebo had op de tijd tot eerste MACE.
Belangrijkste resultaten
Risico op beroerte
- Van de 6480 deelnemers aan beide onderzoeken kregen 106 patiënten (1,6%) een beroerte (1,0 event/100 patiëntjaren van observatie [PYO]).
- Semaglutide verlaagde de incidentie van een eerste beroerte in vergelijking met placebo (0,8 vs. 1,1 events/100 PYO; hazardratio [HR]: 0,68; 95%-BI: 0,46-1,00; p = 0,048). Wanneer gestratificeerd werd naar beroertesubtypes, werd er geen verschil in behandelingseffect waargenomen.
- Van de herseninfarcten was alleen het risico op occlusie van kleine bloedvaten lager tijdens behandeling met semaglutide vergeleken met placebo (0,3 vs. 0,7 events/100 PYO; HR: 0,51; 95%-BI: 0,29-0,89; p = 0,017).
Subgroepanalyse
- In de subgroepanalyse leek het beroerterisico lager te zijn in de semaglutide- dan in de placebogroep, behalve voor patiënten met eerder AF en de 75-plussers, hoewel deze verschillen niet statistisch significant waren.
- Semaglutide verlaagde het beroerterisico bij patiënten zonder eerdere beroerte vergeleken met placebo (0,5 vs. 0,9 events/100 PYO; HR: 0,60; 95%-BI: 0,37-0,99), maar niet bij degenen met een voorgeschiedenis van beroerte (2,7 vs. 3,0 events/100 PYO; HR: 0,89; 95%-BI: 0,47-1,69) (p voor interactie met eerdere beroerte = 0,35).
- Er waren geen significante interacties tussen de effecten van de behandeling op het beroerterisico en de subgroepen, behalve voor eerder AF (interactie-p = 0,025), hoewel het aantal events zeer laag was in de groep met eerder AF (7 events in semaglutidegroep vs. 1 event in placebogroep).
Risico op MACE
- Semaglutide verminderde het risico op de eerste MACE bij patiënten zonder eerdere beroerte vergeleken met placebo (2,8 vs. 3,8 events per 100 PYO; HR: 0,74; 95%-BI: 0,59-0,92; p = 0,007), maar niet bij degenen met eerdere beroerte (5,2 vs. 6,0 events per 100 PYO; HR: 0,86; 95%-BI: 0,54-1,36; p = 0,52).
- Er waren geen significante interacties tussen de effecten van de behandeling op het MACE-risico en de subgroep met eerdere beroerte (interactie-p = 0,56).
Conclusie
Bij T2DM-patiënten met een hoog HVZ-risico verminderde semaglutide het risico op een eerste beroerte vergeleken met placebo, ongeacht een voorgeschiedenis van beroerte. Het effect van semaglutide was voornamelijk te danken aan een lager risico op occlusie van kleine bloedvaten.
Referenties
1. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160–2236.
2. Echouffo-Tcheugui JB, Xu H, Matsouaka RA, Xian Y, Schwamm LH, Smith EE, et al. Diabetes and longterm outcomes of ischaemic stroke: findings from get with the Guidelines-Stroke. Eur Heart J. 2018;39:2376–2386.
3. Ghosh-Swaby OR, Goodman SG, Leiter LA, Cheng A, Connelly KA, Fitchett D, et al. Glucose-lowering drugs or strategies, atherosclerotic cardiovascular events, and heart failure in people with or at risk of type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis of randomised cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:418–435.
4. Lim S, Oh TJ, Dawson J, Sattar N. Diabetes drugs and stroke risk: Intensive versus conventional glucose-lowering strategies, and implications of recent cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22:6–15.
5. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:776–785.
6. Bellastella G, Maiorino MI, Longo M, Scappaticcio L, Chiodini P, Esposito K, et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists and prevention of stroke systematic review of cardiovascular outcome trials with meta-analysis. Stroke. 2020;51:666–669.
7. Malhotra K, Katsanos AH, Lambadiari V, Goyal N, Palaiodimou L, Kosmidou M, Krogias C, Alexandrov AV, Tsivgoulis G. GLP-1 receptor agonists in diabetes for stroke prevention: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2020;267:2117–2122.
8. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662.
9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.
10. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381:841–851.