Natriumzirkoniumcyclosilicaat maakt MRA-optimalisatie mogelijk bij HFrEF-patiënten met hyperkaliëmie

Meer HFrEF-patiënten met hyperkaliëmie die werden behandeld met de kaliumbinder natriumzirkoniumcyclosilicaat bereikten normokaliëmie terwijl ze de optimale spironolactondosis kregen en hadden geen reddingstherapie voor hyperkaliëmie nodig, vergeleken met placebo.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Kosiborod MN, Cherney DZI, Desai AS, et al. - Sodium Zirconium Cyclosilicate for Management of Hyperkalemia During Spironolactone Optimization in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 18;85(10):971-984. doi: 10.1016/j.jacc.2024.11.014.

Introductie en methoden

Achtergrond

Ondanks de bewezen werkzaamheid van MRA’s bij HFrEF [1,2], krijgt meer dan de helft van de patiënten die hiervoor in aanmerking komen deze medicatie niet [3]. Uit observationele gegevens blijkt dat de aanwezigheid hyperkaliëmie of het verwachte risico daarop de belangrijkste reden is voor suboptimaal gebruik van MRA’s [4]. Bij patiënten met hyperkaliëmie resulteerde orale toediening van de kaliumbinder natriumzirkoniumcyclosilicaat (NZC) in een snelle verlaging van de kaliumwaarde en een langdurig behoud van een normale kaliumwaarde [5-7]. Het is echter onbekend of NZC het gebruik van MRA’s bij HFrEF-patiënten kan optimaliseren.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van NZC voor de optimalisatie van het gebruik van spironolacton bij patiënten met symptomatisch HFrEF en hyperkaliëmie.

Methoden

De REALIZE-K-studie (Study to Assess Efficacy and Safety of SZC for the Management of High Potassium in Patients With Symptomatic HFrEF Receiving Spironolactone) was een internationale, prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 4-studie met gerandomiseerde terugtrekking (randomized withdrawal) waarin 203 patiënten met HFrEF (HF-klachten van NYHA-klasse II-IV; LVEF ≤40%) die optimale GDMT kregen, bestaande uit een ACE-remmer/ARB/ARNI en bètablokker, werden geïncludeerd. Ze hadden hyperkaliëmie (d.w.z.: serumkalium 5,1-5,9 mEq/l en eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) of een hoog risico op hyperkaliëmie (d.w.z.: voorgeschiedenis van serumkalium >5,0 mEq/l ≤36 maanden voorafgaand aan de inclusie en eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² bij screening, serumkalium 4,5-5,0 mEq/l met eGFR 30-60 ml/min/1,72 m² bij screening of leeftijd >75 jaar bij screening).

Tijdens de open-label-inloopfase (4-6 weken) ondergingen de deelnemers titratie van spironolacton (streefdosis: 50 mg/dag), en degenen met hyperkaliëmie werden behandeld met NZC. Aan het einde van de inloopperiode werden patiënten die nog steeds werden behandeld met spironolacton ≥25 mg/dag en NZC en die normokaliëmie (3,5-5,0 mEq/l) bleven houden, gerandomiseerd naar voortzetting van de behandeling met dezelfde doses spironolacton en NZC of voortzetting van de behandeling met spironolacton en een placebo gedurende 6 maanden.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was het optreden van een optimale behandelrespons, gedefinieerd als normokaliëmie tijdens behandeling met spironolacton ≥25 mg/dag zonder behoefte aan reddingstherapie voor hyperkaliëmie sinds het vorige studiebezoek (1-6 maanden na randomisatie).

De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren: (1) normokaliëmie tijdens behandeling met spironolactondosis bij randomisatie en zonder behoefte aan reddingstherapie voor hyperkaliëmie na 1-6 maanden, (2) behandeling met spironolactondosis ≥25 mg/dag na 1-6 maanden, (3) de tijd tot eerste event van hyperkaliëmie (serumkalium >5.0 mEq/l) tijdens follow-up, (4) de tijd tot eerste verlaging of stopzetting van de spironolactondosis vanwege hyperkaliëmie tijdens follow-up en (5) het verschil tussen de behandelgroepen in de verandering in de KCCQ – Clinical Summary Score (CSS) vanaf de aanvang van de studie tot 6 maanden. Om een goede controle van type 1-fouten (α=0,05) te garanderen, werden de primaire en de belangrijkste secundaire uitkomstmaten op een hiërarchische manier getest.

Verkennende uitkomstmaten waren onder andere een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF (d.w.z.: ziekenhuisopname of urgent bezoek voor HF). Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid omvatte de incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde (ernstige) nadelige events en oedeem.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Patiënten die waren gerandomiseerd naar NZC (n=102) hadden een grotere kans op een optimale behandelrespons dan degenen die waren toegewezen aan placebo (n=101) (geschatte incidentie: 71% vs. 36%; OR: 4,45; 95%BI: 2,89-6,86; P<0,001).
• Behandeling met NZC verbeterde ook de eerste 4 belangrijke secundaire uitkomstmaten in vergelijking met placebo: normokaliëmie bij spironolactonrandomisatiedosis en zonder reddingstherapie (58% vs. 23%; OR: 4,58; 95%BI: 2,78-7,55; P<0,001), behandeling met spironolactondosis ≥25 mg/dag (81% vs. 50%; OR: 4,33; 95%BI: 2,50-7,52; P<0,001), tijd tot eerste hyperkaliëmie-event (HR: 0,51; 95%BI: 0,37-0,71; P<0,001) en tijd tot eerste verlaging/stopzetting van spironolactondosis vanwege hyperkaliëmie (HR: 0,37; 95%BI: 0,17-0,73; P=0,006).
• Er was geen verschil tussen de behandelgroepen in de verandering in de KCCQ-CSS na 6 maanden tussen de SCZ- en placebogroep (gemiddeld behandelverschil: -1,01 punten; 95%BI: -6,64 tot 4,63; P=0,72).
• De studie had onvoldoende power voor klinische uitkomsten, maar in een verkennende analyse was de incidentie van de samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF 11% in de NZC-groep (1 cardiovasculair sterfgeval, 10 HF-events) en 3% in de placebogroep (1 cardiovasculair sterfgeval, 2 HF-events; nominale log-rank-P=0,034).

Veiligheid

• De frequentie van nadelige events (64% vs. 63%) en die van ernstige nadelige events (23% vs. 22%) waren vergelijkbaar in de NZC- en placebogroep.
• Oedeem werd gemeld bij 22% van de met SCZ behandelde patiënten en bij 16% van de placebobehandelde patiënten.

Conclusie

In de REALIZE-K-studie onder HFrEF-patiënten met hyperkaliëmie bereikten meer deelnemers die werden behandeld met NZC versus placebo normokaliëmie terwijl ze de optimale spironolactondosis (≥25 mg/dag) kregen en ze hadden geen reddingstherapie voor hyperkaliëmie nodig. Er waren geen duidelijke veiligheidsrisico’s. De auteurs wijzen erop dat hoewel de studie “onvoldoende power had voor klinische uitkomsten, meer deelnemers een HF-event doormaakten met NZC dan met placebo, wat moet worden meegewogen in de klinische besluitvorming”.

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79:e263–e421. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.12.012
2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599–3726. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368
3. Albert NM, Tyson RJ, Hill CL, et al. Variation in use and dosing escalation of renin angiotensin system, mineralocorticoid receptor antagonist, angiotensin receptor neprilysin inhibitor and beta-blocker therapies in heart failure and reduced ejection fraction: association of comorbidities. Am Heart J. 2021;235:82–96. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2021.01.017
4. Henrysson J, Thunstrom E, Fu M, Basic C. Hyperkalemia as a cause of undertreatment with mineralcorticoid receptor antagonists for patients with newly onset of heart failure with reduced ejection fraction. Eur Heart J. 2021;42(1):792. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab724.0792
5. Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin P, et al. Effect of sodium zirconium cyclosilicate on potassium lowering for 28 days among outpatients with hyperkalemia: the HARMONIZE randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:2223–2233. https://doi.org/10.1001/jama.2014.15688
6. Spinowitz BS, Fishbane S, Pergola PE, et al. Sodium zirconium cyclosilicate among individuals with hyperkalemia: a 12-month phase 3 study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:798–809. https://doi.org/10.2215/CJN.12651018
7. Roger SD, Lavin PT, Lerma EV, et al. Long-term safety and efficacy of sodium zirconium cyclosilicate for hyperkalaemia in patients with mild/moderate versus severe/end-stage chronic kidney disease: comparative results from an open-label, phase 3 study. Nephrol Dial Transplant. 2021;36:137–150. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz285