Niet-coderende variant in LPA-gen geassocieerd met onverklaarde FH

EAS-congres 2023 Een Genome Wide Association Study in het 100.000 Genomes Project toonde aan dat een zeldzame niet-coderende variant in het LPA-gen geassocieerd is met mutatie-negatieve FH.

Gepresenteerd op het EAS-congres 2023 door: Dr. Marta Futema - London, VK

Introductie en methoden

Familiaire hypercholesterolemie (FH) wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het LDLR-, APOB- of PCSK9-gen die de klaring van LDL-c beïnvloeden. De meerderheid van de patiënten met klinische FH (ongeveer 60%) heeft echter geen mutatie in deze genen.

Het 100.000 Genomes Project is in het VK opgezet om te onderzoeken of het gebruik van genetische tests een meerwaarde heeft in het nationale gezondheidssysteem. In een pilotstudie werd FH onderzocht in het 100.000 Genomes Project. Whole Genome Sequencing (WGS) werd uitgevoerd bij 544 deelnemers met klinische FH, waaronder 68 familieleden. Deelnemers hadden FH volgens de Simon Broome-criteria, maar hadden geen mutaties in bekende FH-genen zoals bevestigd met een genetische diagnostische FH-test. WGS-data van >70.000 personen zonder FH ('controles') waren ook beschikbaar.

Belangrijkste resultaten

• Zeldzame pathogene varianten van bekende FH-genen werden bij 15% van het FH-cohort gevonden. Bij 4% van de deelnemers met FH werd een variant van onbekende significantie (VUS) gevonden.
• Om te begrijpen wat de oorzaak is van klinische FH bij de overige individuen, werd een Genome Wide Association Study uitgevoerd, waarin varianten van 404 FH-mutatie-negatieve individuen werden vergeleken met 50.791 controles. Er werd een significante associatie gevonden tussen een zeldzame niet-coderende variant in het LPA-gen en onverklaarde FH. 8,7% van de personen in het FH-mutatie-negatieve cohort was drager van deze variant (2 homozygoten en 33 heterozygoten).

Conclusie

Een Genome Wide Association Study in het 100.000 Genomes Project toonde aan dat een zeldzame niet-coderende variant in het LPA-gen geassocieerd is met mutatie-negatieve FH.

De huidige studie was relatief klein en er waren geen data over de lipidenprofielen van de deelnemers beschikbaar. Bovendien is replicatie nodig bij niet-Europese individuen. Marta Futema stelde dat zowel Lp(a)- als LDL-c-metingen zouden moeten worden meegenomen bij de differentiaaldiagnose van FH.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens ESC Heart Failure 2023-