Nieuw antiaritmicum veilig maar niet klinisch effectief in paroxysmaal AF patiënten

Een gerandomiseerde trial met continue hartmonitoring liet zien dat behandeling met de I-kur-remmer S66913 veilig, maar klinisch niet effectief is in patiënten met symptomatisch paroxysmaal AF.

Introductie en methoden

Huidige antiaritmica voor de behandeling van atriumfibrilleren (AF) zijn geassocieerd met matige effectiviteit en bijwerkingen. Een hypothese stelt dat remming van de atriumstroom I-kur (ultra-rapid activating delayed rectifier K+ current), een belangrijke repolariserende stroom aanwezig in de atria [1], maar afwezig in de ventrikels, een antiaritmisch effect heeft door het actiepotentiaal in de atria te verlengen, zonder cardiale bijwerkingen zoals ventriculaire pro-aritmische effecten [2].

S66913 (ook bekend als XEN-D0103) is een selectieve en krachtige I-kur-remmer, ontwikkeld voor therapie bij paroxysmaal AF, die eerder veelbelovende antiaritmische activiteit liet zien in experimentele studies met atriumweefsel van patiënten met AF en sinusritme (SR). Dit maakt de I-kur-remmer interessant voor atrium-specifieke therapie voor AF [3].

De gerandomiseerde Double-blind, International study AssessinG efficacy of S66913 in paRoxysmal Atrial Fibrillation – I-kur inhibitor (DIAGRAF – I-KUR) trial onderzocht de antiaritmische effecten en veiligheid van de I-kur-remmer S66913 versus placebo in patiënten met symptomatisch paroxysmaal AF, met behulp van implanteerbare continue monitoring (ICM). Volwassen deelnemers (n=58) kregen een ICM-implantatie en diegenen met AF-last van 1-70% en ≥3 AF-episodes gedurende vier weken baseline periode, werden gerandomiseerd naar eenmaal dagelijks S66913 (5, 25 of 100 mg, respectievelijk n=16, 13 en 15) of placebo (n=14) voor een periode van vier weken.

De primaire uitkomst was de absolute verandering in AF-last (percentage tijd in AF/atriale tachycardie (AT)) ten opzichte van baseline, gemeten met ICM.

Belangrijkste resultaten

• De studie werd voortijdig stopgezet wegens niet-studiegerelateerde preklinische veiligheidsresultaten.
• De mediane AF-last varieerde van 4,4% tot 10,4% bij baseline in de vier behandelgroepen, en waren niet gebalanceerd tussen de groepen.
• Behandeling met S66913 gaf geen dosis-gerelateerde significante effecten op AF-last, in vergelijking met baseline. Patiënten met meer dan 50% reductie in AF-last werden alleen gezien in de behandelgroepen, zonder een dosis-respons effect, en de studiepopulatie was klein.
• Mediane verandering vanaf baseline in AF/AT-duur gedurende de behandelperiode was klein in alle groepen. Een kleine mediane afname in AF/AT-episodes werd gezien in alle S66913 groepen, terwijl het aantal episodes gelijk bleef in de placebogroep.
• Verandering in AF-duur en het aantal AF-episodes was vergelijkbaar in alle groepen. Er werden geen significante veranderingen gezien in tijd tot eerste AF, tijd tot eerste AF met een bepaalde tijdsduur, of tijd tot eerste symptomatische AF. Behandeling had geen effect op symptomen.
• Er werd geen reden tot zorgen omtrent veiligheid opgemerkt gerelateerd aan behandeling met SS66913. In 18,6% van de S66913-behandelde patiënten werd bijwerkingen voortkomend uit behandeling gezien, zonder dosiseffect, in vergelijking met 21,4% in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J - Cardiovasc Pharmacother