Dorresteijn JAN, Kaasenbrood L, Cook NR et al.,
BMJ 2016;352:i1548 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1548 (Published 30 March 2016)

Levenslange predictiemodellen

Extrapolatie van risicovoorspellingen naar langer dan de duur van follow-up van studies is precair. Ten opzichte van traditionele overlevingsmodellen die follow-up als onderliggende tijdsmaat gebruiken, gebruiken levenslange modellen leeftijd. Inclusie in de studie, en tijd tot een event of censureren, worden gedefinieerd met leeftijd. Hierdoor worden voorspellingen van levenslange modellen niet beperkt door de duur van de follow-up, maar door de leeftijdsdistributie van de deelnemers.

Concurrerende risico’s

Traditionele overlevingsanalyses nemen onterecht aan dat mensen niet zullen sterven aan andere oorzaken dan de bestudeerde, door patiënten te censureren die sterven door concurrerende events. De ziekte van interesse en concurrerende events zijn echter mogelijk niet onafhankelijk van elkaar, aangezien ze mogelijk risicofactoren delen.
Het buiten beschouwing laten van concurrerende events kan leiden tot foutieve conclusies over het relatieve effect van risicofactoren en behandeling. Bovendien wordt de cumulatieve incidentie van ziekte mogelijk overschat, aangezien de patiënten die door een andere oorzaak sterven niet langer risico hebben op de ziekte. Dus, de populatie ‘at risk’ neemt geleidelijk af in de tijd; een factor waar geen rekening mee wordt gehouden in traditionele overlevingsanalyses.
Correctie voor concurrerende risico’s is daarom essentieel wanneer je levenslang risico op ziekte voorspelt.

Concurrerende risico-gecorrigeerde levenslange predictiemodellen

Levenslange voorspellingen zijn gebaseerd op het combineren van technieken die corrigeren voor concurrerend risico en een leeftijdsgebaseerde tijdsas. De ‘Joint British Societies aanbevelingen voor de preventive van Cardiovasculaire Ziekte (JBS3)‘ vormen hiervan een goed voorbeeld. Dergelijke modellen gebruiken aparte oorzaak-specifieke modellen voor het event van interesse en het concurrerende event. Er wordt aanbevolen gemakkelijk verkrijgbare patiëntkarakteristieken te kiezen, en dezelfde set variabelen worden gebruikt voor voorspelling van het event van interesse en van het concurrerende event. Modellen op basis van trial datasets moeten een covariabele toevoegen voor het effect van behandeling.

Schatting van (winst in) ziektevrije levensverwachting

Op basis van levenslange predictiemodellen gecorrigeerd voor concurrerend risico, kan een levenstabel worden geconstrueerd voor schatting van ziektevrije overleving van individuele patiënten. Voor een gegeven leeftijdsinterval, houdt de tabel rekening met:

• De waarschijnlijkheid om gezond en in leven te zijn bij de start van het interval,
• De waarschijnlijkheid om een ziekte-event door te maken tijdens het interval (gegeven ziektevrije overleving overleving tot de start van het interval),
• De waarschijnlijkheid om een concurrerend event door te maken tijdens het interval (gegeven ziektevrije overleving overleving tot de start van het interval).

Voor uitleg van voorspelling van de laatste twee waarschijnlijkheden en de berekening van ziektevrije levensverwachting van een individuele patiënt, verwijzen we naar het volledige artikel op The BMJ.

Effect van levenslange behandeling kan worden verkregen door het overlevingsverschil te berekenen tussen met of zonder behandeling, en dit komt overeen met het verschil in area onder de survivalcurves, geplot op basis van de levenstabellen in beide scenario’s.

Echt datavoorbeeld: aspirine

Aspirine is effectief voor primaire preventie van cardiovasculaire ziekte (CVD), met name in hoog-risico individuen. Leeftijd is de belangrijkste determinant van 10-jaars CV risico, maar ook van sterfte door niet-CV oorzaken. Inderdaad kan niet-CV sterfte optreden voor een CVD event, en moet daarom worden beschouwd als een concurrerend risico. Patiënten die sterven door een niet-CV oorzaak hebben mogelijk helemaal geen baat bij aspirine, ondanks hun hoge 10-jaars CV risico. Dat maakt aspirine een klassiek voorbeeld van een scenario waarin artsen concurrerende risico’s moeten overwegen wanneer ze een behandeleffect voor een individu inschatten.
Een concurrerend risico-gecorrigeerd levenslang model werd ontwikkeld op basis van data van de Women’s Health Study, wat deze concepten illustreert. De winst in CVD-vrije levensverwachting verkregen met aspirinebehandeling in een hypothetisch patiëntenscenario wordt beschreven, evenals de voorspelling zonder correctie voor concurrerende risico’s (zie full text artikel).
Opmerkelijk is dat individuele voorspellingen over het behandeleffect van levenslange aspirine een inverse associatie tussen behandeleffect en leeftijd blootleggen. Het grootste behandeleffect wordt gezien in jongere patiënten met een anderszins hoog niveau van risicofactoren, als gevolg van het feit dat deze individuen een lager risico hebben op niet-CVD mortaliteit. Daarom zal deze groep meer baat hebben bij preventieve behandeling.

Validatie van levenslang modellering

De Women’s Health Study nodigde deelnemers uit voor verdere observationele follow-up, na het einde van de gerandomiseerde behandel-studieperiode. Deze verlenging resulteerde in totaal 17.5 jaar follow-up. Slechts de eerste 10.1 jaar follow-up data werden gebruikt voor modelontwikkeling, dus de resterende tijd kon worden gebruikt voor temporele validatie. Die laat zien dat de overlevingswaarschijnlijkheden op lange termijn goed overeen komen met de geobserveerde Kaplan-Meier overleving voor de voorbeeldberekeningen.

Aanvullende overwegingen

Een betere vergelijking van de efficiëntie van behandeling kan worden verkregen als behandelduur wordt gestandaardiseerd, bijvoorbeeld door truncatie om gemiddelde winst in ziektevrije levensverwachting in de komende 10 jaar te voorspellen. Ook veranderingen in risicofactorniveus in de tijd, of leeftijdgerelateerde schommelingen in biomarkers zouden kunnen worden overwogen.
Modelvoorspellingen hebben alleen betrekking op patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname in de studie waarvan de data zijn gebruikt. Dus, strenge inclusiecriteria kunnen bepaalde patiëntensubgroepen buiten sluiten, bijvoorbeeld zeer oude patiënten. Maar genoemde modellen kunnen ook worden ontwikkeld op basis van observationele cohortstudies, die doorgaans een meer heterogene patiëntpopulatie includeren.

Vind dit artikel op The BMJ.

Bekijk wat de auteurs over deze publicatie zeggen in deze video:

10 minuten educatie • 31-3-2016 • Jannick Dorresteijn en Lotte Kaasenbrood - UMC Utrecht

Trialresultaten vertalen naar potentiële levenswinst voor de individuele patiënt

Jannick Dorresteijn en Lotte Kaasenbrood (beiden UMC Utrecht) en collega's ontwikkelden een model waarmee resultaten van klinische trials naar effect van behandeling worden vertaald naar winst in gezonde levensverwachting voor het individu.