NOAC tijdens AF ablatie geassocieerd met lager risico op nadelige uitkomsten
Continue therapie met de directe FXa-remmer apixaban was een veilig en effectief alternatief voor antistolling in patiënten met AF en risico op stroke die katheterablatie ondergingen.
Apixaban in patients at risk of stroke undergoing atrial fibrillation ablationLiteratuur - Kirchhof P, Haeusler KG, Blank B et al. - Eur Heart J 2018;39:2942–2955
Introductie en methoden
Richtlijnen bevelen continue orale antistolling met vitamine K antagonisten (VKA) aan in patiënten die atriumfibrilleren-ablatie (AFA) ondergaan, om het risico op nadelige uitkomsten te verlagen, maar het is niet bekend of continue apixaban, een directe factor Xa-remmer, vergelijkbare bescherming biedt onder dezelfde omstandigheden [1]. AFA is in verband gebracht met een afname van cognitieve functie binnen 3 maanden na behandeling, maar ook met onmerkbare acute hersenlaesies, zichtbaar met beeldvorming door magnetische resonantie (MRI) [2,3].
In deze prospectieve, gerandomiseerde trial (Anticoagulation using the direct factor Xa inhibitor apixaban during Atrial Fibrillation catheter Ablation: comparison to VKA therapy, AXAFA – AFNET 5) [4], werd continue apixaban vergeleken met continue VKA therapie in patiënten met risico op stroke die AFA ondergingen. Geschikte patiënten hadden ≥1 stroke risicofactor, zoals leeftijd ≥75 jaar, hartfalen, hypertensie, diabetes, of eerdere stroke, en werden 1:1 gerandomiseerd naar apixaban (5 mg b.i.d.) of VKA therapie (warfarine, fenprocoumon, of acenocoumarol, INR ≥1.8) voor 30 dagen voor de ingreep en 3 maanden na de ingreep, zonder onderbreking. Van de 674 gerandomiseerde patiënten, ontvingen 633 patiënten het studiemedicijn en ondergingen AFA. Alle patiënten hadden follow-up bezoeken op moment van ablatie en 3 maanden na ablatie.
De primaire uitkomst was een samenstelling van algemene sterfte, stroke, of majeure bloedingen, gedefinieerd volgens de Bleeding Academic Research Consortium (BARC ≥2). Bloedingen werden ook geverifieerd volgens de ISTH en TIMI criteria. Secundaire uitkomsten waren veranderingen in kwaliteit van leven, beoordeeld met de fysieke component van de SF-12 en de Karnofsky schaal, en veranderingen in cognitieve functie in vergelijking met baseline zoals beoordeeld met de Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA) [5]. In een MRI sub-studie werden de prevalentie en het aantal met MRI-gedetecteerde acute hersenlesies vergeleken tussen groepen.
Belangrijkste resultaten
- 6.9% van de patiënten gerandomiseerd naar apixaban en 7.3% van de patiënten gerandomiseerd naar VKA therapie behaalde een primair eindpunt event. Apixaban was non-inferieur aan VKA gebaseerd op de non-inferioriteitsmarge van 7.5% (een verschil van -0.38%; 90%CI: -4.0% tot -3.3%; P[non-inferioriteit] = 0.0002), en gebaseerd op een relatieve non-inferioriteitsmarge van 1.44% (gelijk aan 7.5% absoluut; HR: 0.88; 90%CI: 0.55-1.41; P= 0.042).
- Vier TIMI majeure bloedingen ontstonden (1 met apixaban, 3 met VKA). Het percentage ISTH majeure bloedingen was 3.1% (n=10) in de apixaban en 4.4% (n=14) in de warfarine arm.
- Er was geen statistisch significante interactie tussen klinische stroke en bloedingsrisicofactoren of behandelgroepen.
- Kwaliteit van leven verbeterde gedurende de studie zonder verschillen tussen studiegroepen.
- Bij baseline had 30.4% van de patiënten ten minste milde cognitieve dysfunctie, terwijl aan het einde van de studie 23.2% van de patiënten milde cognitieve stoornissen had. MoCA nam toe met een mediaan van +1.0 (-1.0 tot 2.0) unit zonder verschillen tussen studiegroepen.
- Acute hersen-MRI werd uitgevoerd in 335 patiënten voor de MRI sub-studie, waarvan 323 analyseerbaar waren. Acute MRI-hersenlesies werden gevonden in 27.2% van de patiënten in de apixabangroep, en in 24.8% van de patiënten in de VKA-groep (P=0.635). De verspreiding van de lesies was erg vergelijkbaar tussen groepen.
- Er was geen verschil in cognitieve functie in patiënten met of zonder acute hersenlesies (MoCA: 27.1±2.7 in 239 patiënten zonder MRI lesies; MoCA: 27.1±2.8 in 84 patiënten met MRI lesies; P=0.91).
Conclusie
Continue apixaban-therapie is, met betrekking tot stroke, majeure bloedingen, cognitieve functie en met MRI-gedetecteerde acute hersenlesies, een veilig en effectief alternatief voor VKA in patiënten met risico op stroke die AFA ondergaan.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar, reageren Friedman en Granger [6] op het belang van de AXAFA-AFNET 5 studie, die het gebruik van ononderbroken apixaban als alternatief voor ononderbroken VKA therapie gedurende AFA ondersteunt, maar ze merken op dat de resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden vanwege het lage algemene aantal events en de grote betrouwbaarheidsintervallen. Ze bediscussiëren uitgebreid het belang van de onopgemerkte hersenlesies in ongeveer 1 op de 4 patiënten in beide studiegroepen, alhoewel de klinische betekenis van deze lesies onduidelijk is in afwezigheid van symptomen of verandering van cognitieve functie. Ze zijn mogelijk belangrijk, omdat ze een acuut cerebraal infarct weerspiegelen, zoals beeldvormende karakteristieken suggereren. De auteurs zijn ietwat teleurgesteld dat toediening van apixaban, dat ‘meer betrouwbare en consistente antistolling oplevert’, geen positieve effecten op de lesies had. De auteurs concluderen: “Samengevat hebben de AXAFA-AFNET 5 onderzoekers laten zien dat het redelijk is om AF ablatie met ononderbroken apixaban uit te voeren, bovenop het bewijs dat het veilig is om AF ablatie uit te voeren met ononderbroken NOAC therapie. Daarbij benadrukken de onderzoekers een belangrijk gebied voor verder onderzoek in het veld van AF ablatie: de cruciale noodzaak om beter te begrijpen wat het belang is van subklinisch cerebraal infarcten hoe dit te minimaliseren.”
Referenties
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–2962.
2. Schwarz N, Kuniss M, Nedelmann M, et al. Neuropsychological decline after catheter ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2010;7:1761–1767.
3. Nakamura T, Okishige K, Kanazawa T, et al. Incidence of silent cerebral infarctions after catheter ablation of atrial fibrillation utilizing the second-generation cryo-balloon. Europace 2017;19:1681–1688.
4. Di Biase L, Callans D, Hæusler KG, et al. Rationale and design of AXAFAAFNET 5: an investigator-initiated, randomized, open, blinded outcome assessment, multi-centre trial to comparing continuous apixaban to vitamin K antagonists in patients undergoing atrial fibrillation catheter ablation. Europace 2017;19:132–138.
5. Nasreddine ZS, Phillips N, Chertkow H, et al. Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample. Neurology 2012;78:765–766; author reply 766.
6. Friedman DJ and Granger CB. Uninterrupted apixaban for atrial fibrillation ablation is a reasonable alternative, but what is the significance of silent cerebral infarctions? Eur Heart J 2018;39:2956–2958.