Orale kaliumbinder maakt gebruik van spironolacton mogelijk in patiënten met resistente hypertensie en CKD
In de AMBER trial maakte gelijktijdig gebruik van patiromeer langer spironolactongebruik mogelijk in patiënten met resistente hypertensie en chronische nierziekte, door het risico op hyperkalemie te verlagen.
Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trialLiteratuur - Agarwal R, Rossignol P, Romero A et al., - The Lancet 2019. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32135-X
Introductie en methoden
Het belangrijkste mechanisme onderliggend aan resistente hypertensie is mogelijk excessieve natriumretentie [1]. Dit kan verklaren waarom chronische nierziekte (CKD) vaak gepaard gaat met resistente hypertensie. Diverse studies hebben gesuggereerd dat patiënten met CKD een ongeveer drievoudige prevalentie van resistente hypertensie laten zien dan de algemene bevolking of mensen zonder CKD [2,3]. Behandelresistente hypertensie is geassocieerd met hoger risico op CV events en eindstadium nierziekte [2], wat de noodzaak voor behandeling van deze conditie onderstreept.
De PATHWAY-2 studie toonde aan dat aanvullende therapie met spironolacton effectiever was in het verlagen van de bloeddruk in resistente hypertensie dan bisoprolol, doxazosin of placebo [4], consistent met dat resistente hypertensie een natriumretentie-staat is. Studies die spironolacton evalueerden excludeerden doorgaans patiënten met gevorderd CKD in verband met het risico op hyperkalemie.
Er zijn orale K+-bindende middelen beschikbaar, zoals patiromeer. Dit is een natriumloze, niet-geabsorbeerde, kaliumbindende polymeer die serum K+ kan verlagen in patiënten met hyperkalemie [5,6]. In patiënten met hartfalen maakte patiromeergebruik spironolactongebruik mogelijk en voorkwam het hyperkalemie in diegenen met eGFR <60 mL/min/1.73m² of een geschiedenis van hyperkalemie die leidde tot stoppen met RAAS-remmende medicatie.
Deze data hebben geleid tot het opzetten van een gerandomiseerde, gecontroleerde studie om het gbruik van patiromeer als aanvullende therapie bij sprionolacon te evalueren in patiënten met resistente hypertensie en CKD. Deze fase 2 studie, de AMBER trial [7], testte de veiligheid en effectiviteit van patiromeer eenmaal daags gedurende 12 weken om aanhoudend gebruik van spironolacton mogelijk te maken in patiënten met resistente hypertensie en CKD. 295 Patiënten werden gerecruteerd in 62 poliklinieken, met eGFR tussen 25 en 45 mL/min/1.73m², serum K+ tussen 4.3 en 5.1 mmol/L en resistente hypertensie. De studie bestond uit een run-infase van maximaal 4 weken, een 12-weken lange dubbelblinde behandelperiode (wekelijkse bezoeken in week 1-4 en daarna tweewekelijks) en een follow-upbezoek twee weken na het 12-weken bezoek of vroegtijdig stoppen. Therapietrouw voor spironolacton werd bepaald in plasma in week 1, 4, 8 en 12.
Belangrijkste resultaten
- Het primaire eindpunt, het verschil tussen behandelgroepen in het aandeel patiënten dat spironolacton bleef gebruiken tot week 12, werd behaald. De patiromeergroep liet een grotere proportie (126/147 [86%]) dan de placebogroep (98/148 [66%]), Met een verschil tussen groepen van 19.5% (95%CI: 10.0-29.0, P<0.0001).
- Meer patiënten in de placebogroep hadden serum K+ ≥5.5 mmol/L dan in de patiromeergroep (P<0.0001).
- De cumulatieve dosis spironolacton was 384.7 mg (95%CI: 140.4-629.0) hoger in diegenen op patiromeer (P=0.0021).
- De gemiddelde blootstellingstijd aan spironolacton was 68.6 dagen (SE: 1.9) in de placebogroep en 75.6 dagen (SE: 1.6) in de patiromeergroep, met een least squares gemiddelde between-group verschil van 7.1 dagen (95%CI: 2.2-12.0, P=0.0045).
- In week 12, kreeg 51% van de patiënten op placebo en 69% op patiromeer (mediane dagelijkse dosis: 9.8 g, IQR: 8.4-16.0) 50 mg spironolacton.
- Bij samenvoegen van de placebo- en patiromeergroepen, had 93% van de patiënten detecteerbare concentraties van spironolacton in week 1, 96% in week 4, 91% in week 8 en 91% in week 12.
- Er waren minder ernstige nadelige events (patiromer: 2%, placebo: 1%) en ernstige nadelige events (3% en 1%). Nadelige events leidend tot stoppen met studiemedicatie kwamen meer voor in diegenen op spironolacton plus placebo (14%) dan plus patiromeer.
Conclusie
Deze data van de fase 2 AMBER trial laten zien dat gebruik van de K+ binder patiromeer het mogelijk maakt om langer spironolacton te gebruiken in patiënten met ongecontroleerde resistente hypertensie en gevorderd CKD. Dit effect ging gepaard met minder mensen die hyperkalemie ontwikkelden en minder stoppen met spironolacton als gevolg van hyperkalemie. Een vertraging in de tijd tot hyperkalemie werd gezien in diegenen die ook patiromeer kregen.
Referenties
1 Williams B, MacDonald TM, Morant SV, et al. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 464–75.
2 De Nicola L, Gabbai FB, Agarwal R, et al. Prevalence and prognostic role of resistant hypertension in chronic kidney disease patients.J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2461–67.
3 Rossignol P, Massy ZA, Azizi M, et al. The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease. Lancet 2015; 386: 1588–98.
4 Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015; 386: 2059–68.
5 European Medicines Agency. Veltassa (patiromer). ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004180/human_med_002141.jsp∣=WC0b0 (accessed May 18, 2018).
6 US Food and Drug Administration. Veltassa (patiromer): prescribing information. Redwood City: Relypsa, 2018.
7 Agarwal R, Rossignol P, Garza D, et al. Patiromer to enable spironolactone use in the treatment of patients with resistant hypertension and chronic kidney disease: rationale and design of the AMBER study. Am J Nephrol 2018; 48: 172–80.