PCSK9-remmer verlaagt CV risico ongeacht leeftijd
Deze analyse van de ODYSSEY OUTCOMES trial liet zien dat alirocumab toegevoegd aan statines CV risico bij post-ACS patiënten significant verlaagde ongeacht leeftijd. Behandeling was veilig bij oudere patiënten.
Effect of alirocumab on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes according to age: an ODYSSEY OUTCOMES trial analysisLiteratuur - Sinnaeve PR, Schwartz GG, Wojdyla DM et al., - Eur Heart J. 2020. doi: 10.1093/eurheartj/ehz809.
Introductie en methoden
Verlaging van LDL-c met statines verlaagt CV risico ongeacht leeftijd, maar bewijs daarvoor is minder sterk bij oudere patiënten >75 jaar. Omdat oudere patiënten in dergelijke trials ondervertegenwoordigd zijn [1], is het onduidelijk of gunstige effecten opwegen tegen de risico's bij intensieve LDL-c-verlaging in oudere patiënten, vooral na een acuut coronair syndroom (ACS). Oudere patiënten krijgen minder vaak lipideverlagende therapieën voorgeschreven en statinedoses zijn vaak lager [2]. Ook hebben oudere patiënten bij secundaire preventie een lagere statine-therapietrouw, wat geassocieerd is met verhoogd risico op sterfte [3]. Om deze redenen kunnen extra non-statinetherapieën aantrekkelijk zijn voor oudere patiënten met CAD [4].
De Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES) trial liet een reductie zien in het primaire samengestelde eindpunt van sterfte door CAD, niet-fataal MI, fatale of niet-fatale ischemische beroerte of instabiele angina die ziekenhuisopname vereiste in patiënten (n=18924) na behandeling met de PCSK9-remmer alirocumab toegevoegd aan hoge intensiteit of maximaal getolereerde statinebehandeling in vergelijking met placebo [5]. Geïncludeerde patiënten waren 1-12 maanden voor randomisatie in het ziekenhuis opgenomen met ACS (MI of instabiele angina), en werden gerandomiseerd naar behandeling met 75 mg alirocumab of placebo elke 2 weken.
Deze vooraf gespecificeerde analyse van de ODYSSEY OUTCOMES trial evalueerde de impact van leeftijd op optreden van het primaire eindpunt en op de werkzaamheid van alirocumab betreffende het verlagen van LDL-c en primaire eindpunt in vergelijking met placebo. Behandeleffecten werden beoordeeld door leeftijd te analyseren als categorische variabelen (vooraf gespecificeerd<65 vs. ≥65 jaar en niet vooraf gespecificeerd <75 vs. ≥ 75 jaar) en als continue variabele.
Belangrijkste resultaten
- Gemiddelde leeftijd van de patiënten was 59 (SD 9 jaar), met 5084 patiënten (26,9%) ≥65 jaar, 1007 patiënten (5,3%) ≥75 jaar en 42 patiënten (0,2%) ≥85 jaar oud.
- Bij patiënten <65 vs. ≥65 jaar waren LDL-c-waarden vergelijkbaar 1 maand na randomisatie (beide groepen: 1,11 mmol/L), 4 maanden na randomisatie (<65 jaar: 1,02 mmol/L, ≥65 jaar: 1,05 mmol/L) en 8 maanden na randomisatie (beide groepen: 1,17 mmol/L). Daaropvolgende LDL-c-waarden stegen ongeacht leeftijd, maar met een minder uitgesproken effect in patiënten ≥65 jaar vs. in patiënten <65 jaar.
- Na 3 jaar verlaagde alirocumab het primaire eindpuntrisico in vergelijking met placebo bij patiënten ≥65 jaar (12,9% vs. 16,8%, HR 0,78, 95%CI 0,68-0,91) en bij patiënten <65 jaar (8,8% vs. 9,7%, HR 0,89, 95%CI 0,80-1,00) met een P-interactie=0,19 en een grotere absolute reductie bij oudere patiënten (P=0,015).
- Na 3 jaar verlaagde alirocumab sterfte door alle oorzaken in vergelijking met placebo bij patiënten ≥65 jaar (HR 0,77, 95%CI 0,62-0,95). Bij patiënten <65 jaar was de HR voor sterfte door alle oorzaken 0,94 (95%CI 0,77-1,15) na alirocumab (P-interactie=0,46). De absolute reductie was groter bij oudere patiënten (P=0,024).
- Secundair gecombineerd eindpunt van sterfte door alle oorzaken, MI of ischemische beroerte verschilde niet tussen leeftijdsgroepen na alirocumab in vergelijking met placebo (≥65 jaar HR 0,78, 95%CI 0,68-0,90 vs. <65 jaar HR 0,91, 95%CI 0,82-1,02; P-interactie=0,19).
- Na 3 jaar verlaagde alirocumab, gebruikmakende van het niet vooraf gespecificeerde afkappunt van 75 jaar, het primaire eindpuntrisico bij patiënten ≥75 jaar (18,8% vs. 21,4%, HR 0,85, 95%CI 0,64-1,13) en bij patiënten<75 jaar (9,4% vs. 11,1%, HR 0,85, 95%CI 0,78-0,93; P-interactie=0,19). Er was geen significant verschil tussen ≥75 jaar en <75 jaar in het relatieve effect van alirocumab op sterfte door alle oorzaken.
- Met het analyseren van leeftijd als continue variabele, was het relatieve voordeel van alirocumab ten opzichte van placebo op primair eindpunt consistent over de leeftijden 45-85 jaar.
- Absolute voordelen van alirocumab namen toe met toenemende leeftijd door hoger absoluut risico op hogere leeftijd. NNT voor 3 jaar om één primair eindpunt te voorkomen nam af met toenemende leeftijd: 43 (25–186) op 45-jarige leeftijd, 26 (15–97) op 75-jarige leeftijd en 12 (6–81) op 85-jarige leeftijd.
- Voor ernstige CHD events nam de NNT af van 49 (27–259) op 45-jarige leeftijd tot 34 (18–297) op 75-jarige leeftijd en tot 14 (7–269) op 85-jarige leeftijd.
- Bijwerkingen (AE's) kwamen vaker voor bij patiënten ≥65 jaar, maar er waren geen verschillen in AE's tussen behandelingen in beide leeftijdsgroepen. Ook kwamen ernstige AE's, of AE's die leidden tot stoppen van trialmedicatie, vaker voor bij oudere patiënten, maar er waren geen verschillen tussen behandelgroepen.
Conclusie
In de ODYSSEY OUTCOMES trial verlaagde alirocumab, toegevoegd aan maximaal getolereerde statines van hoge intensiteit, significant CV risico bij patiënten na ACS, ongeacht de leeftijd. Bij oudere patiënten traden meer bijwerkingen op dan bij jongere patiënten, maar niet tussen behandelgroepen. Ook nam het absolute voordeel van alirocumab toe met het ouder worden, wat suggereert dat aanvullende PCSK9i-therapie een belangrijke secundaire preventieve interventie kan zijn bij post-ACS oudere patiënten.
Referenties
1. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019;393:407–415.
2. Ofori-Asenso R, Ilomaki J, Tacey M, Zomer E, Curtis AJ, Si S, Zullo AR, Korhonen MJ, Bell JS, Zoungas S, Liew D. Switching, discontinuation, and reinitiation of statins among older adults. J Am Coll Cardiol 2018;72:2675–2677.
3. Rodriguez F, Maron DJ, Knowles JW, Virani SS, Lin S, Heidenreich PA. Association of statin adherence with mortality in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol 2019;4:206–213.
4. Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, White JA, Lokhnygina Y, Bohula EA, Califf RM, Braunwald E, Blazing MA. Effect of simvastatin-ezetimibe compared with simvastatin monotherapy after acute coronary syndrome among patients 75 years or older: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2019;doi: 10.1001/jamacardio.2019.2306 [Epub ahead of print].
5. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097–2107.