PCSK9-remmer verlaagt lipiden en lipoproteïnen bij familiaire dysbetalipoproteïnemie
Bij 28 patiënten met familiaire dysbetalipoproteïnemie verminderde evolocumab de nuchtere waarde en die na vetbelasting van lipiden en lipoproteïnen, waaronder niet-HDL-c en apoB, vergeleken met placebo.
Effect of evolocumab on fasting and post fat load lipids and lipoproteins in familial dysbetalipoproteinemiaLiteratuur - Heidemann BE, Koopal C, Roeters van Lennep JE, et al. - J Clin Lipidol. 2022 Oct 29;S1933-2874(22)00291-4 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacl.2022.10.006
Introductie en methoden
Achtergrond
Familiaire dysbetalipoproteïnemie (FD), ook bekend als ‘remnant removal disease’, is de tweede meest voorkomende monogene lipidenaandoening (prevalentie 1 op 850-3500), na heterozygote familiare hypercholesterolemie [1]. FD wordt gekenmerkt door accumulatie van met cholesterol verrijkte restanten (‘remnants’) van triglyceriderijke lipoproteïnen, vooral tijdens de postprandiale fase, en is daarom geassocieerd met een zeer hoog risico op vroegtijdige HVZ [2-4].
Aangezien de LDL- en LDL-c-waarden over het algemeen laag of afwezig zijn bij patiënten met FD [5,6], zijn de streefwaarden voor deze patiëntenpopulatie gebaseerd op de niet-HDL-c-waarde. Maar zelfs met optimale therapie bereikt 60% van de FD-patiënten deze streefwaarden niet [2]. Interessant is dat behandeling met een PCSK9-remmer bij patiënten met T2DM resulteerde in een vermindering van postprandiale triglyceriderijke lipoproteïnen met 30-40% [7-10].
Doel van de studie
Het doel van de studie was het effect te evalueren van evolocumab toegevoegd aan standaard-lipidenverlagende therapie op de waarde van lipiden en lipoproteïnen na vasten en na een vetbelasting bij FD-patiënten.
Methoden
De studie EVOLVE-FD (Effects of EVOLocumab VErsus placebo added to standard lipid-lowering therapy on fasting and post fat load lipids in patients with familial dysbetalipoproteinemia) was een gerandomiseerde, door de onderzoeker geïnitieerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde cross-overstudie die werd uitgevoerd in 4 Nederlandse universitaire medische centra . In deze RCT kregen 28 patiënten met een FD-genotype (bevestigd door genotypering of iso-elektrische focussering) gedurende 12 weken evolocumab 140 mg subcutaan om de 2 weken of placebo. Na een uitwasperiode van 8 weken kregen ze gedurende nog eens 12 weken de andere behandeling (evolocumab of placebo).
Aan het begin en het einde van elke behandelperiode kregen de patiënten een orale vetbelasting (ongezoete verse room) na nachtelijk vasten gedurende ≥12 uur. Vóór en op verschillende tijdstippen na consumptie van de vetbelasting werden veneuze bloedmonsters genomen.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) van de niet-HDL-c-waarde na 8 uur vetbelasting (de AUC geeft de totale blootstelling aan atherogene lipoproteïnen weer bij FD na orale vetbelasting). Secundaire uitkomstmaten waren de concentraties van lipiden en lipoproteïnen na vasten en na de vetbelasting.
Daarnaast werd het percentage patiënten berekend dat hun niet-HDL-c-streefwaarde (gedefinieerd als <131 mg/dl [<3,4 mmol/l] voor FD-patiënten zonder HVZ en <100 mg/dl [<2,6 mmol/l] voor FD-patiënten met vastgestelde HVZ of T2DM) bereikte. De veiligheid van evolocumab werd beoordeeld door het monitoren van nadelige events.
Belangrijkste resultaten
Nuchtere lipiden en lipoproteïnen
- De gemiddelde (± SD) absolute vermindering van de nuchtere niet-HDL-c-waarde na 12 weken behandeling met evolocumab versus placebo was 75 ± 44 mg/dl (1,9 ± 1,1 mmol/l), wat overeenkomt met een relatieve vermindering van 51% (95%BI: 43-57; P<0,001).
- De gemiddelde relatieve vermindering na 12 weken voor evolocumab versus placebo in nuchtere waarde was voor triglyceride 27% (95%BI: 17-36; P<0,001), voor totaal cholesterol 39% (95%BI: 32-45; P<0,001), voor apoB 48% (95%BI: 42-53; P<0. 001), voor VLDL-c 42% (95%BI: 29-53; P<0,001) en voor restant-cholesterol 44% (95%BI: 30-55; P<0,001); de mediane relatieve vermindering van de nuchtere Lp(a)-waarde was 35% (95%BI: 16-42; P<0,001).
- De gemiddelde nuchtere HDL-c-waarde na 12 weken verschilde niet tussen de evolocumab- en de placebogroep (relatief verschil: -4,3; 95%BI: -10 tot -3; P=0,20).
- Soortgelijke resultaten werden gezien wanneer rekening werd gehouden met de baselinewaarden.
Lipiden en lipoproteïnen na vetbelasting
- De gemiddelde (± SD) absolute vermindering in niet-HDL-c-blootstelling 8 uur na een vetbelasting voor evolocumab versus placebo was 590 ± 352 mg/dl.8u (15,3 ± 9,1 mmol/l.8u), wat overeenkomt met een relatieve vermindering van 49% (95%BI: 42-55; P<0,001).
- De gemiddelde relatieve vermindering na 12 weken voor evolocumab versus placebo in 8-uurspost-vetbelastingwaarde voor triglyceriden was 20% (95%BI: 10-29; P<0,001), voor totaal cholesterol 38% (95%BI: 31-43; P<0. 001), voor apoB 47% (95%BI: 41-53; P<0,001), voor VLDL-c 45% (95%BI: 32-55; P<0,001) en voor restant-cholesterol 49% (95%BI: 38-59; P<0,001).
- De HDL-c-waarde 8 uur na een vetbelasting na 12 weken behandeling verschilde niet tussen de evolocumab- en placebogroep (relatief verschil: -3,4%; 95%BI: -8,5 tot -2,1; P=0,21).
- Vergeleken met placebo had evolocumab geen significant effect op de postprandiale respons (incrementele AUC, iAUC) tijdens de 8 uur na consumptie van de vetbelasting voor elk van de lipiden en lipoproteïnen. In feite was de vermindering van de AUC voor alle atherogene lipoproteïnen hoofdzakelijk gebaseerd op een vermindering van de nuchtere concentraties en niet op een verandering van de iAUC.
- Ook hier waren de resultaten vergelijkbaar wanneer rekening werd gehouden met de baselinewaarden.
Niet-HDL-c-streefwaarden
- Na 12 weken behandeling met evolocumab bereikte 89% van de patiënten hun niet-HDL-c-streefwaarde vergeleken met 36% van de met placebo behandelde patiënten.
- Bovendien behaalde 54% van de patiënten een niet-HDL-c-reductie >50% in de evolocumabgroep vergeleken met geen enkele patiënt in de placebogroep.
Nadelige events
- In de evolocumabgroep deden zich in totaal 30 nadelige events voor bij 13 patiënten, terwijl in de placebogroep in totaal 45 nadelige events werden gemeld bij 17 patiënten.
- De meeste nadelige events waren mild en tijdelijk van aard, zoals misselijkheid, myalgie en diarree.
Conclusie
In een RCT met 28 FD-patiënten resulteerde evolocumab, toegevoegd aan standaard-lipidenverlagende therapie, in significante en klinisch relevante verlagingen van de nuchtere waarde en de absolute post-vetbelastingswaarde van lipiden en lipoproteïnen, waaronder niet-HDL-c en apoB, vergeleken met placebo. Evolocumab had echter geen effect op de postprandiale stijging van de lipiden- en lipoproteïnewaarden tijdens de 8 uur na een orale vetbelasting. Bijna alle patiënten bereikten na behandeling met evolocumab hun niet-HDL-c-streefwaarde.
Referenties
1. Koopal C, Marais AD, Visseren FL. Familial dysbetalipoproteinemia: an underdiagnosed lipid disorder. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(2):133–139.
2. Koopal C, Retterstol K, Sjouke B, Hovingh GK, Ros E, de Graaf J, et al. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: a European cross-sectional study. Atherosclerosis. 2015;240(1):90–97.
3. Hopkins PN, Wu LL, Hunt SC. Brinton EA. Plasma triglycerides and type III hyperlipidemia are independently associated with premature familial coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(7):1003–1012.
4. Paquette M, Bernard S, Baass A. Dysbetalipoproteinemia is associated with increased risk of coronary and peripheral vascular disease. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2022.
5. Blom DJ, Byrnes P, Jones S, Marais AD. Non-denaturing polyacrylamide gradient gel electrophoresis for the diagnosis of dysbetalipoproteinemia. J Lipid Res. 2003;44(1):212–21.
6. Mahley RW, Huang Y, Rall Jr SC. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia). Questions, quandaries, and paradoxes. J Lipid Res. 1999;40(11):1933–1949.
7. Rosenson RS, Daviglus ML, Handelsman Y, Pozzilli P, Bays H, Monsalvo ML, et al. Efficacy and safety of evolocumab in individuals with type 2 diabetes mellitus: primary results of the randomised controlled BANTING study. Diabetologia. 2019;62(6):948–958.
8. Burggraaf B, Pouw NMC, Arroyo SF, van Vark-van der Zee LC, van de Geijn GM, Birnie E, et al. A placebo-controlled proof-of-concept study of alirocumab on postprandial lipids and vascular elasticity in insulin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2020;22(5):807–816.
9. Taskinen MR, Björnson E, Andersson L, Kahri J, Porthan K, Matikainen N, et al. Impact of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition with evolocumab on the postprandial responses of triglyceride-rich lipoproteins in type II diabetic subjects. J Clin Lipidol. 2020;14(1):77–87.
10. Taskinen MR, Björnson E, Kahri J, Söderlund S, Matikainen N, Porthan K, et al. Effects of Evolocumab on the Postprandial Kinetics of Apo (Apolipoprotein) B100- and B48-Containing Lipoproteins in Subjects With Type 2 Diabetes. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2021;41(2):962–975.