PCSK9-remmer verlaagt MI risico voor meerdere MI-subtypen en -groottes
De PCSK9-remmer evolocumab verlaagde het risico op MI significant voor meerdere MI-subtypen en -groottes, zoals bleek uit een analyse van de FOURIER trial.
Effect of Evolocumab on Type and Size of Subsequent Myocardial Infarction: A Prespecified Analysis of the FOURIER Randomized Clinical TrialLiteratuur - Wiviott SD, Giugliano RP, Morrow DA et al., - JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0764.
Inleiding en methoden
Door CV patiënten te behandelen met de PCSK9-remmer evolocumab, liet de Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) trial een reductie zien van 15% in het primaire samengestelde eindpunt van CVD uitkomsten over een mediaan van 2,2 jaar, waaronder een robuuste 27% reductie in MI [1]. Echter, ondanks het voordeel van lipideverlagende therapie (LLT) voor behandeling van MI [1-5], is de prognose van MI-subtypen niet uniform wanneer rekening wordt gehouden met verschillende klinische omstandigheden (spontaan of procedureel), subtypen (STEMI, non-STEMI) of groottes [6, 7].
Deze vooraf gespecificeerde beschrijvende analyse onderzocht daarom het effect van evolocumab op MI uitkomsten in de FOURIER trial. In de FOURIER trial werden patiënten (n=27564, 40-85 jaar) met klinisch evidente CVD (eerdere MI, eerdere non-hemorragische beroerte of symptomatische PAD) gerandomiseerd naar evolocumab of placebo bovenop statinetherapie. Per patiënt werd naar keuze 140 mg om de 2 weken of 420 mg per maand ingenomen.
Voor deze analyse werden, met betrekking tot subtypen, primaire MI eindpunten ingedeeld naar universele MI-subtypen en subtypen gerelateerd aan ECG (STEMI, non-STEMI). Universele subtypen bestonden uit 1 (spontaan atherotrombotisch), 2 (mismatch in vraag-aanbod van myocardiale zuurstof), 3 (presentatie met typische symptomen en overlijden voordat cardiale biomarkers bepaald konden worden), 4 (percutane coronaire interventie [PCI] -gerelateerd) en 5 (geassocieerd met coronaire bypassoperatie). Met betrekking tot grootte, werden MI eindpunten ingedeeld op basis van maximale cardiale troponine-verhoging in veelvouden van de bovengrens van normaal (UNL). Om de timing van voordeel te bepalen, werden seriële landmarkanalyses uitgevoerd van MI van 0 tot 6 maanden, 6 tot 12 maanden, 12 tot 18 maanden en >18 maanden. Acuut en chronisch myocardinfarct niet geassocieerd met ischemie werden geclassificeerd als geen MI. Exclusies van de FOURIER trial relevant voor deze analyse waren MI binnen 4 weken na randomisatie en geplande of verwachte hartchirurgie of revascularisatie binnen 3 maanden na randomisatie.
Belangrijkste resultaten
- Evolocumab verlaagde significant het risico op eerste MI met 27% (HR 0,73; 95%CI: 0,65-0,82; P<0,001). Type 1 (spontaan) MI was verlaagd met 32% (HR 0,68; 95%CI: 0,59-0,79; P <0,001) en type 4 (procedureel) was verlaagd met 35% (HR 0,65; 95%CI: 0,48- 0.87; P=0.004), zonder effect op type 2.
- Ook verlaagde evolocumab significant het risico op non-STEMI met 23% (HR 0,77; 95%CI: 0,68-0,88; P<0,001) en op STEMI met 36% (HR 0,64; 95%CI: 0,49-0,84; P <0,001). Patroon en timing van het effect van evolocumab voor STEMI en non-STEMI waren vergelijkbaar, met een scheiding van eventcurves die voor beide begon bij 6 maanden en die gedurende follow-up steeds verder van elkaar werden gescheiden.
- Het effect van evolocumab was consistent ongeacht de grootte van MI, met een verlaging van 34% in MI's met troponinewaarde ≥10 keer de UNL (HR 0,66; 95%CI: 0,56-0,77; P <0,001). HR's varieerden van 0,64 tot 0,72 voor verschillende troponine drempelwaarden.
- Voor ≤12 maanden behandeling was er een verlaging van 20% in MI (HR 0,80; 95%CI: 0,68-0,94; P=0,006), en voor >12 maanden behandeling een verlaging van 35% (HR 0,65; 95 %CI: 0,55-0,77; P <0,001). Bij nadere inspectie waren er risicoverlagingen van MI van 31% voor 6 tot 12 maanden (HR 0,69; 95%CI: 0,55-0,87), 34% voor 12 tot 18 maanden (HR 0,66; 95%CI: 0,51-0,85) en 35% (HR 0,65; 95%CI: 0,55-0,77) voor >18 maanden behandeling.
Conclusie
Deze vooraf gespecificeerde analyse van de FOURIER trial liet zien dat LDL-c-verlaging met evolocumab het risico op MI significant verlaagde. Dat gold voor meerdere MI-subtypen gerelateerd aan plaqueruptuur, kleinere en grotere MI's, en zowel STEMI als non-STEMI.
Referenties
1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.
2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397.
3. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681.
4. Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al; HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227.
5. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25) (suppl 2):S1-S45.
6. Bonaca M, Scirica B, Sabatine M, et al. Prospective evaluation of the prognostic implications of improved assay performance with a sensitive assay for cardiac troponin I. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2118-2124.
7. Bonello L, De Labriolle A, Lemesle G, et al. Prognostic value of procedure-related myocardial infarction according to the universal definition of myocardial infarction in saphenous vein graft interventions. Am Heart J. 2009;157(5):894-898.