PCSK9-remming verlaagt cholesterol

McKenny JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al.
JACC expedited publication (doi:10.1016/j.jacc2012.03.007)

Specifieke binding van PCSK9 met een monoklonaal antilichaam (SAR236533) gaf een duidelijke dosisafhankelijke daling van ApoB, LDL- en non-HDL cholesterol concentraties bij patiënten die met een stabiele dosis van 10,20 of 40mg/dag atorvastatine werden behandeld. 

Achtergrond

Serum proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) bindt aan LDL-receptoren waardoor de LDL- cholesterol opname in de lever wordt geremd en het LDL stijgt1. Zowel toegenomen als afgenomen werking van PCSK9 zijn beschreven, leidend tot verhoogde of juist lagere LDL-cholesterol spiegels. SAR236553 is a humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan PCSK9 en daardoor tot lagere LDL-cholesterol serumconcentraties.
Bij patiënten met primaire hypercholesterolemie wordt met een statine het (LDL)-cholesterol effectief verlaagd, maar bij veel patiënten wordt het beoogde niveau van LDL-cholesterol niet gehaald. Het combineren van verschillende klassen van producten is nodig om het LDL-cholesterolgehalte verder te verlagen om voortschrijdende atherosclerose tegen te gaan. In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, type twee ‘dose-finding’ onderzoek verlaagde de toevoeging van het monoklonale PCSK9-antilichaam effectief de LDL-cholesterol en ApoB concentraties. De belangrijkste focus ligt op werkzaamheid en het veiligheidsprofiel in een twaalf weken durend doseringsschema.

Belangrijkste resultaten

Er waren zes parallelle groepen patiënten die een placebo of SAR236553 50, 100 of 150 mg dosis kregen, om de twee weken, en nog eens twee groepen van de patiënten kregen 200 en 300 mg dosis SAR236553 om de vier weken met placebo-injecties er tussen. Elke patiënt groep kreeg zo twee-wekelijkse injecties gedurende 12 weken, waardoor blindering van artsen en patiënten werd bereikt. Het LDL-cholesterol werd effectief en vrijwel lineair verlaagd.


SAR236533 werd het algemeen goed verdragen, er was slechts één ernstige bijwerking. Het remmen van PCSK9 kan het LDL-cholesterol aanzienlijk verder doen dalen, tot een zeer laag niveau. Bij een dosering van 100 mg om de andere week de meeste van de patiënten bereikte LDL- en ApoB streefwaarden. Bij de maximale dosis van 150 mg elke twee weken was het LDL-cholesterol minder dan 0,8 mmol / l, non-HDL-cholesterol was lager dan 1,13 mmol / l en ApoB was minder dan 0,8 mmol / l.

Er lijkt geen afname van het effect na drie maanden te zijn, mogelijk is er eerder een trend naar verdere toename van de werkzaamheid van SAR236553 aan het van het onderzoek. Verder is duidelijk dat bij een dosering om de maand van het PSCK9-antilichaam het LDL-cholesterol tegen het eind van de maand weer flink stijgt, tot 50% van de initiële daling.
Studies met langduriger gebruik van SAR236553 zullen moeten aantonen dat deze veelbelovende korte termijn lipidenveranderingen zich ook vertalen in klinische voordelen.

Referenties

1. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154–6.
2. Wierzbicki, A. S., Hardman, T. C. and Viljoen, A. (2012), New lipid-lowering drugs: an update. International Journal of Clinical Practice, 66: 270–280. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02867.
3. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769-1818
4. Hsia J, MacFayden JG, Monyak J, Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol 50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57:1666 –75.

Abstract

Objectives The primary objective of this study was to evaluate the low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)–lowering efficacy of 5 REGN727/SAR236553 (SAR236553) dosing regimens versus placebo at week 12 in patients with LDL-C = 100 mg/dl on stable atorvastatin therapy. Secondary objectives included evaluation of effects on other lipid parameters and the attainment of LDL-C treatment goals of < 100 mg/dl (2.59 mmol/l) and < 70 mg/dl (1.81 mmol/l).
Background Serum proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) binds to low-density lipoprotein receptors, increasing serum LDL-C. SAR236553 is a fully human monoclonal antibody to PCSK9.
Methods This double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial randomized 183 patients with LDL-C =100 mg/dl (2.59 mmol/l) on stable-dose atorvastatin 10, 20, or 40 mg for = 6 weeks to subcutaneous placebo every 2 weeks (Q2W); SAR236553 50, 100, or 150 mg Q2W; or SAR236553 200 or 300 mg every 4 weeks (Q4W), alternating with placebo for a total treatment period of 12 weeks.
Results SAR236553 demonstrated a clear dose-response relationship with respect to percentage LDL-C lowering for both Q2W and Q4W administration: 40%, 64%, and 72% with 50, 100, and 150 mg Q2W, respectively, and 43% and 48% with 200 and 300 mg Q4W. LDL-C reduction with placebo at week 12 was 5%. SAR236553 also substantially reduced non–high-dose lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, and lipoprotein(a). SAR236553 was generally well tolerated. One patient on SAR236553 experienced a serious adverse event of leukocytoclastic vasculitis.
Conclusions When added to atorvastatin, PCSK9 inhibition with SAR236553 further reduces LDL-C by 40% to 72%. These additional reductions are both dose- and dosing frequency–dependent.