PCSK9 RNA-interferentie geeft significante en aanhoudende lipidenverlaging
Remming van PCSK9-synthese in de lever met de siRNA inclisiran leidde tot significante daling van non-HDL-c en apoB, en stijging van HDL-c, die aanhielden tot 180 dagen.
Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Pre-Specified Secondary End Point in ORION 1Literatuur - Ray KK, Stoekenbroek RM, Kallend D, et al. - Circulation 2018; published online ahead of print
Introductie en methoden
Inclisiran, een chemisch gemodificeerd ‘small interfering’ RNA (siRNA) geconjugeerd aan triantennary N-acetylgalactosamine (GalNAc), is gericht tegen PCSK9 messenger RNA (mRNA) in levercellen, en het remt PCSK9-aanmaak. ORION-1 was een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde studie die de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van zes doseringen inclisiran evalueerde, in 501 patiënten met gedocumenteerde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) en verhoogde LDL-c niveaus ondanks maximum getolereerde statinedoseringen. De ORION-1 studie toonde aan dat het mogelijk is om LDL-c te verlagen met inclisiran, tot vergelijkbare niveaus als met de huidige beschikbare PCSK9-remmers, en met minder injecties [5,6].
Deze analyse van de ORION-1 studie betreft de effecten van inclisiran op vooraf gespecificeerde secundaire lipiden- en lipoproteïnenniveaus in de loop van de tijd, tot na 180 dagen, het primaire effectiviteits-tijdspunt. De vooraf gespecificeerde secundaire uitkomsten betroffen HDL-c, non-HDL-c, VLDL-c, apolipoproteïne B (apoB), en lipoproteïne(a) [Lp(a)]. Bovendien werd de individuele variatie in deze maten bepaald.
Belangrijkste resultaten
- Non-HDL-c veranderingen van baseline tot dag 180 varieerden dosisafhankelijk van -25% tot -46% (P<0.001 voor alle groepen vs. placebo).
- Apo-B veranderingen van baseline tot dag 180 varieerden dosisafhankelijk van -23% tot -41% (P<0.001 voor alle groepen vs. placebo).
- Het effect van inclisiran op HDL-c duurde langer dan het effect op andere lipidenparameters, met procentuele veranderingen van baseline tot dag 180 van +4.74% tot +8.69%, afhankelijk van de dosis.
- VLDL-c, triglyceride en Lp(a) veranderingen lieten brede inter-individuele en temporele variabiliteit zien.
- Lp(a) dalingen lieten geen statistische significantie zien in een van de doseringsschema’s.
- Een enkele dosering van 300mg inclisiran op baseline en herhaling op dag 90gaf de beste effectiviteit met het langst aanhoudende effect op lipoproteïnen.
Conclusie
Remming van PCSK9 synthese in de lever met inclisiran leidde tot significante dalingen van non-HDL-c en apoB, evenals tot stijging van HDL-c. De dalingen hielden aan tot dag 180, en waren vergelijkbaar aan die bereikt met de huidige beschikbare PCSK9-remmers.
Referenties
1. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2017;376:1430-1440.
2. Seidah NG, Awan Z, Chretien M, et al. PCSK9. Circ Res 2014;114:1022-1036.