Poliklinisch verslechterend HF verlaagd door SGLT2-remmer in HFrEF
Poliklinisch verslechterend HF was een prognostische marker voor mortaliteit en werd verlaagd door dapagliflozine in vergelijking met placebo.
Effect of Dapagliflozin on Outpatient Worsening of Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Prespecified Analysis of DAPA-HFLiteratuur - Docherty KF, Jhund PS, Anand I, et al. - Circulation. 2020, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047480.
Introductie en methoden
Eén van de meest gebruikte klinische uitkomsten in trials met patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) is CV sterfte of ziekenhuisopname vanwege verslechtering van HF. Verslechtering van symptomen en tekenen die leiden tot ziekenhuisopname is een marker voor verhoogd risico op heropname en sterfte [1,2]. Om deze reden wordt een ziekenhuisopname voor HF beschouwd als belangrijk eindpunt in klinische trials, inclusief episodes van verslechterend HF en waarvoor intraveneuze (IV) behandeling nodig is [3-5]. Er zijn echter veel meer patiënten die vanwege een verslechterend HF poliklinisch behandeld worden met een intensieve orale therapie [6-8]. Dus door alleen te focussen op ziekenhuisopnamen vanwege HF zou de frequentie van klinische verslechtering bij HFrEF patiënten kunnen onderschatten en zou tevens een mogelijk prognostisch belang van andere HF events kunnen maskeren.
Deze Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcome in Heart Failure (DAPA-HF) substudie evalueerde de frequentie van episodes van poliklinisch verslechterend HF, , de behandeling voor deze episodes, het prognostisch belang van deze events, en het effect van dagelijks 10 mg dapagliflozine op episodes van verslechterend HF.
De DAPA-HF was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial in patiënten met HFrEF die de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van de SGLT2-remmer dapagliflozine (10 mg dagelijks), bovenop de patient’s standaardmedicatie). HF patiënten (n=4744 en ≥18 jaar) met een New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II-IV en LVEF ≤40% en optimaal behandeld met farmacologische therapie en devices, alsook een NT proBNP level van ≥600 pg/mL (≥400 pg/mL wanneer een HF ziekenhuisopname binnen de afgelopen 12 maanden had plaatsgevonden of ≥900 pg/mL bij atriumfibrilleren/atriale flutter). Het primaire eindpunt was een samenstelling van CV sterfte of een episode van verslechterendd HF, gedefinieerd als een onverwacht ziekenhuisbezoek vanwege HF of een spoedbezoek wat resulteerde in een IV-behandeling voor HF. De secundaire uitkomst was een samenstelling van CV sterfte of opname in een ziekenhuis vanwege HF. Voor deze analyse was het vooraf gespecificeerde verkennend eindpunt een bredere samenstelling die verslechterend HF reflecteerde en bestond uit 1) verergering van HF waardoor gestart moest worden met nieuwe orale therapie of de huidige orale therapie moest worden geïntensiveerd, 2) ziekenhuisopname vanwege HF, 3) een spoedbezoek aan het ziekenhuis vanwege HF, en 4) tijd tot CV gerelateerde sterfte. Mediane follow-up was 18,2 maanden.
Belangrijkste resultaten
- Van alle deelnemers in de DAPA-HF trial hadden 604 (12.7%) patiënten poliklinisch verslechterend HF wat resulteerde in intensivering van orale behandeling, bezochten 33 (0.7%) patiënten met spoed het ziekenhuis en kregen vervolgens IV-behandeling, werden 549 (11.6%) patiënten opgenomen in het ziekenhuis vanwege verslechterend HF, en stierven 500 (10.5%) aan een CV gerelateerde dood.
- Onderzoek naar de eerste manifestatie van verslechterend HF onder alle patiënten toonde aan dat 1) 407 (8.6%) patiënten een poliklinische episode van HF hadden wat resulteerde in intensivering van HF-behandeling, 2) 489 (10.3%) patiënten werden opgenomen in het ziekenhuis vanwege HF, 3) 20 (0.4%) patiënten een spoedbezoek nodig hadden wat resulteerde in IV-therapie, en 4) 295 patiënten overleden aan een CV dood.
- Dapagliflozine had een significant effect op de vooraf gespecificeerde uitgebreide 4 componenten samengestelde uitkomst in vergelijking met placebo, met een HR van 0.73 (95% CI:0.65-0.82, P<0.0001).
- Elk eindpunt van de uitgebreide 4-componentensamenstelling was significant verminderd door dapagliflozine in vergelijking met placebo: 1) de HR voor CV sterfte was 0.82 (95% CI:0.69-0.98, P=0.029), 2) de HR voor ziekenhuisopname vanwege HF was 0.70 (95% CI:0.59-0.83, P<0.0001), 3) de HR voor een spoedbezoek vanwege HF was 0.43 (95% CI:0.20-0.90, P=0.021), 4) en de HR voor poliklinische intensivering van HF therapie was 0.74 (95% CI:0.63-0.87, P=0.0003).
- Van alle HFrEF patiënten die een eerste poliklinische verslechterend HF event hadden (n=407), had 76.9% van de patiënten een intensivering van diuretische behandeling en 45.7% kreeg een aanpassing in hun HF medicatie of begonnen met een nieuwe additionele HF therapie. Patiënten die behandeld werden met dapagliflozine en een eerste poliklinische verslechterend HF event hadden, werden minder vaak behandeld met een >4 weken geïntensiveerde diuretica in vergelijking met de patiënten die behandeld werden met een placebo (respectievelijk 9.0% vs. 11.9%; HR 0.72, 95% CI:0.61-0.87, P=0.0004). Ook de toevoeging van HF medicatie boven de bestaande behandeling was significant lager in de dapagliflozine behandelde groep ten opzichte van de placebogroep (respectievelijk 5.5% vs. 7.6%; HR 0.70, 95% CI:0.56-0.88, P=0.002).
- De number of patients needed to treat (NNT) met dapagliflozine om één event te voorkomen was 16 voor de uitgebreide 4-componenten samenstelling, vergeleken met 21 voor de primaire samenstelling.
- Het gecorrigeerde risico op sterfte in patiënten met een eerste non-fataal verslechterend HF event relatief aan diegenen die geen verslechtering van HF lieten zien was 6 keer zo hoog (HR 6.21, 95% CI:5.07-7.62) na een ziekenhuisopname vanwege HF, 3 keer zo hoog na een spoedbezoek aan het ziekenhuis vanwege HF (HR 3.0, 95% CI:1.39-6.48), en ongeveer 3 keer zo hoog na poliklinische episode van verslechterend HF (HR 2.67, 95% CI:20.3-3.52).
Conclusie
Episodes van poliklinisch verslechterend HF in HFrEF, waarbij orale therapie geïntensiveerd werd, kwamen veel vaker voor dan episodes waarvoor ziekenhuis opname en behandeling met IV-therapie nodig was. Poliklinisch verslechterend HF was een prognostische marker voor mortaliteit en uitkomsten waren verminderd door behandeling met dagelijks 10 mg dapagliflozine.
Richtlijnen voor uitkomstendefinities includeren alleen poliklinisch verslechterend HF events die behandeld moeten worden met IV-therapie. Dit terwijl een behandeling met orale therapie voor poliklinisch verslechterend HF veel vaker voorkomt vergeleken met poliklinisch verslechterend HF waarvoor IV-therapie nodig is en deze events laten dezelfde prognostische uitkomst zien. De auteurs stellen daarom voor dat events moeten worden overwogen voor inclusie in de samenstelling van de primaire uitkomst van toekomstige klinische trials.
Referenties
1. Solomon SD, Dobson J, Pocock S, et al. Candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) investigators. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2007;116:1482-7.
2. Ahmed A, Allman RM, Fonarow GC, et al. Incident heart failure hospitalization and subsequent mortality in chronic heart failure: a propensity-matched study. J Card Fail. 2008;14:211-8.
3. Wasfy JH, Zigler CM, Choirat C, Wang Y, Dominici F, Yeh RW. Readmission Rates After Passage of the Hospital Readmissions Reduction Program: A Pre-Post Analysis. Ann Intern Med. 2017; 166: 324-331.
4. Vidic A, Chibnall JT, Hauptman PJ. Heart failure is a major contributor to hospital readmission penalties. J Card Fail. 2015; 21: 134-7.
5. Hicks KA, Mahaffey KW, Mehran R, et al. Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative (SCTI). 2017 Cardiovascular and Stroke Endpoint Definitions for Clinical Trials. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 1021-1034.
6. Skali H, Dwyer EM, Goldstein R, et al. Prognosis and response to therapy of first inpatient and outpatient heart failure event in a heart failure clinical trial: MADIT-CRT. Eur J Heart Fail. 2014;16:560-5.
7. Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al. Importance of Clinical Worsening of Heart Failure Treated in the Outpatient Setting: Evidence From the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF). Circulation. 2016;133:2254-62.
8. Greene SJ, Mentz RJ, Felker GM. Outpatient Worsening Heart Failure as a Target for Therapy: A Review. JAMA Cardiol. 2018;3:252-9.