Poliklinische HF-verslechtering als prognostische marker voor ATTR-CM

In een vooraf gespecificeerde analyse van HELIOS-B was poliklinische verslechtering van HF geassocieerd met een verhoogd sterfterisico bij patiënten met transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM). Deze verslechtering kon worden verminderd met vutrisiran.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Fontana M, Maurer MS, Gillmore JD, et al. - Outpatient Worsening Heart Failure in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy in the HELIOS-B Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 9:S0735-1097(24)10464-0 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacc.2024.11.015.

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt veroorzaakt door de afzetting van verkeerd gevouwen TTR-eiwitten als amyloïdfibrillen in de extracellulaire ruimte van het myocardium, wat leidt tot HF. Er is behoefte aan praktische en gevoelige monitoringsmethoden om ATTR-CM-patiënten met een risico op ziekteprogressie vroegtijdig te kunnen identificeren [1]. In de ambulante setting is het starten met of het intensiveren van orale diuretica een veelvoorkomend teken van verslechterend HF [2]. Bij ATTR-CM-patiënten worden orale diuretica vaak geïntensiveerd, wat is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit [3-5].

Vutrisiran, een siRNA dat de productie van amyloïdogeen TTR-eiwit remt, verlaagde het risico op totale sterfte of recidiverende cardiovasculaire events vergeleken met placebo bij ATTR-CM-patiënten, zoals de HELIOS-B-studie recent liet zien [6]. Daarnaast voorkwam het verergering van HF-klachten.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie beoordeelden de auteurs de klinische en prognostische betekenis van poliklinische verslechtering van HF als marker van ziekteprogressie bij patiënten met ATTR-CM en het effect van vutrisiran op poliklinische HF-verslechtering.

Methoden

De HELIOS-B-studie was een wereldwijde, multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-RCT waarin 654 ATTR-CM-patiënten werden gerandomiseerd naar subcutaan vutrisiran 25 mg of placebo elke 3 maanden gedurende maximaal 36 maanden. Poliklinische HF-verslechtering was gedefinieerd als de start van of een aanhoudende verhoging (duur ≥7 dagen) van de dagelijkse dosis van orale lisdiuretica. Terugkerende poliklinische HF-verslechtering was gedefinieerd als een intensivering van orale diuretica die ≥7 dagen na de eerdere start of intensivering van de orale diuretica plaatsvond.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat van de studie was een samengestelde uitkomst van totale sterfte of recidiverende cardiovasculaire events (d.w.z.: cardiovasculaire ziekenhuisopnamen of urgente HF-bezoeken). Secundaire en verkennende uitkomstmaten waren onder andere totale sterfte en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de 6-minutenloopafstand (//6-minute walk distance//, 6MWD), KCCQ – Overall Summary Score (OSS) en NT-proBNP-waarde.

Voor de huidige analyse werd ook een uitgebreide samengestelde uitkomstmaat gebruikt, die totale sterfte, recidiverende cardiovasculaire events of terugkerende poliklinische HF-verslechtering omvatte.

Belangrijkste resultaten

Associatie tussen poliklinische HF-verslechtering en klinische uitkomsten

• Tijdens de follow-up hadden 321 patiënten (49,1%) ≥1 poliklinische events van HF-verslechtering, hadden 245 (37,5%) ≥1 cardiovasculaire events en overleden er 120 (18,3%); 237 patiënten (36,2%) maakten geen events door.
• Patiënten met poliklinische HF-verslechtering hadden een groter risico op de primaire uitkomstmaat van totale sterfte of cardiovasculaire events dan patiënten zonder poliklinische HF-verslechtering (HR: 2,58; 95%BI: 2,04-3,27).
• Poliklinische HF-verslechtering was ook geassocieerd met een verhoogd risico op totale sterfte (HR: 2,45; 95%BI: 1,70-3,52), evenals met een grotere afname in de 6MWD en KCCQ – OSS en een grotere NT-proBNP-toename vanaf de aanvang van de studie.

Behandeleffect van vutrisiran op poliklinische HF-verslechtering

• Behandeling met vutrisiran (n=326) verkortte de tijd tot de eerste poliklinische HF-verslechtering in vergelijking met placebo (n=328) (HR: 0,73; 95%BI: 0,59-0,91; P=0,0092).
• Bovendien verminderde vutrisiran versus placebo het aantal terugkerende poliklinische events van HF-verslechtering (relatieve incidentieratio: 0,66; 95%BI: 0,56-0,78; P<0,0001).
• Vutrisiran verlaagde ook het risico op de uitgebreide samengestelde uitkomstmaat van totale sterfte, recidiverende cardiovasculaire events of terugkerende poliklinische HF-verslechtering vergeleken met placebo (HR: 0,69; 95%BI: 0,57-0,83; P<0,0001).

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie was de incidentie van poliklinische HF-verslechtering bij patiënten met ATTR-CM tijdens de 36 maanden durende follow-up aanzienlijk (49%). Deze verslechtering was geassocieerd met een 2,6 keer hoger risico op totale sterfte of recidiverende cardiovasculaire events en een grotere achteruitgang van de functionele capaciteit en kwaliteit van leven. De auteurs zijn van mening dat hun “resultaten aangeven dat poliklinische HF-verslechtering een vroege, gevoelige indicator is van een toenemend risico op totale sterfte en cardiovasculaire events” bij ATTR-CM-patiënten. Vutrisiran verlaagde het risico op een eerste en terugkerende poliklinische HF-verslechtering vergeleken met placebo.

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. Garcia-Pavia P, Bengel F, Brito D, et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2021;23:895–905. https://doi.org/10.1002/ejhf.2198
2. Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al. Importance of clinical worsening of heart failure treated in the outpatient setting: evidence from the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Circulation. 2016;133:2254–2262. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020729
3. Law S, Bezard M, Petrie A, et al. Characteristics and natural history of early-stage cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2022;43:2622–2632. https://doi.org/10.1002/ejhf.2376
4. Cheng RK, Levy WC, Vasbinder A, et al. Diuretic dose and NYHA functional class are independent predictors of mortality in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. JACC CardioOncol. 2020;2:414–424. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2020.06.007
5. Ioannou A, Cappelli F, Emdin M, et al. Stratifying disease progression in patients with cardiac ATTR amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2024;83:1276–1291. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.12.036
6. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2409134