Pro-inflammatoire activatie van monocyten door verhoogd Lp(a) is omkeerbaar door krachtige Lp(a)-verlaging
Verhoogd Lp(a) draagt bij aan pro-inflammatoire genexpressie van monocyten bij zowel gezonde personen als CVD patiënten. Krachtige Lp(a)-verlaging verminderde de pro-inflammatoire toestand van circulerende monocyten.
Potent lipoprotein(a) lowering following apolipoprotein(a) antisense treatment reduces the pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with elevated lipoprotein(a)Literatuur - Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM et al., - Eur Heart J. 2020. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171.
Introductie en methoden
Epidemiologische en Mendelianse randomisatiestudies hebben een onafhankelijk en causaal verband gesuggereerd tussen verhoogde lipoproteïne(a) [Lp(a)] niveaus (>50 mg/dL of ~125 nmol/L) en CVD risico [1,2]. Gezonde individuen met verhoogd Lp(a) hebben een geactiveerd aangeboren immuunsysteem. Dit wordt gekenmerkt door pro-inflammatoire circulerende monocyten en gaat gepaard met een verhoogde instroom van witte bloedcellen in de arteriewand en een toename van ontsteking in de arteriewand [3]. Kennis over het mechanisme achter monocytenactivatie in personen met verhoogd Lp(a) ontbreekt echter. Het is ook nog niet bekend of de inflammatoire toestand omkeerbaar is.
Deze studie onderzocht het genexpressieprofiel van circulerende monocyten in vier studiegroepen: gezonde proefpersonen met normale Lp(a)-niveaus (mediaan Lp(a) 7 mg/dL [18 nmol/L]; n=13), gezonde proefpersonen met verhoogd Lp(a) (gematcht voor leeftijd, geslacht en BMI; mediane Lp(a) 87 mg [218 nmol/L]; n=12) en CVD patiënten met verhoogd Lp(a) uit twee afzonderlijke klinische interventieonderzoeken: de AKCEA-APO(a)-LRx-trial (n=14) en de ANITSCHKOW studie (n=18) [4,5]. Bovendien werd de genexpressie en functie van monocyten onderzocht vóór en na behandeling met ofwel krachtige Lp(a)-verlaging (antisense [AKCEA-APO(a)-LRx]) in de AKCEA-APO(a)-LRx trial of bescheiden Lp(a)-verlaging (PCSK9ab [evolocumab, 420 mg om de 4 weken]) in de ANITSCHKOW trial om de reversibiliteit van een Lp(a)-effect op de activering van monocyten te evalueren.
Bloedmonsters werden afgenomen op baseline en na 26 weken behandeling met AKCEA-APO(a)-LRx of na 16 weken PCSK9ab-behandeling. De mediane Lp(a) op baseline was 82 mg/dL (250 nmol/L) in de AKCEA-APO(a)-LRx-trial. De gepoolde gemiddelde absolute verlaging van Lp(a) was 51 (53) mg/dL [128 (132) nmol/L], vergeleken met baseline. De gepoolde gemiddelde procentuele vermindering na een behandelingsperiode van 26 weken was 47 (18)%. In ANITSCHKOW studie was de mediane Lp(a) op baseline 102 mg/dL (255 nmol/L). De gemiddelde absolute verlaging van Lp(a) was 19 (20) mg/dL [48 (49) nmol/L], vergeleken met baseline. De gemiddelde procentuele vermindering was 16 (19)% na 16 weken behandeling.
Belangrijkste resultaten
- Transcriptoomanalyse van monocyten van gezonde individuen toonde 95 significante differentieel tot expressie gebrachte genen (DEG's), waarvan 43 genen up-gereguleerd waren en 52 genen down-gereguleerd waren bij gezonde individuen met verhoogd Lp(a), vergeleken met gezonde individuen met normale Lp(a)-niveaus. Onder de up-gereguleerde pathways waren interferon-alfa (IFNα) en interferon-gamma (IFNγ) het meest uitgesproken.
- De genexpressieprofielen van monocyten van CVD patiënten met verhoogd Lp(a) werden vervolgens vergeleken met die van gezonde individuen met normale Lp(a)-niveaus. CVD patiënten met verhoogd Lp(a) hadden 1286 significante DEG's, waarvan 769 genen significant waren up-gereguleerd, vergeleken met gezonde individuen met normale Lp(a)-niveaus. Er werd een uitgesproken up-regulatie van meerdere immuunrespons-gerelateerde pathways geobserveerd, waaronder de TNFA-signaling pathway en IFNα- en IFNγ-respons pathways.
- Vervolgens werd het genexpressieprofiel in monocyten beoordeeld na krachtige Lp(a)-verlaging door AKCEA-APO(a)-LRx. Er werden 575 significante DEG's gevonden na behandeling met AKCEA-APO(a)-LRx, vergeleken met baseline. 359 Genen waren up-gereguleerd en 216 genen waren down-gereguleerd. Er werd een duidelijke vermindering van meerdere aan immuunrespons-gerelateerde pathways waargenomen, waaronder IFNα, IFNγ en Toll-like receptor (TLR) -pathways.
- Er werden geen veranderingen in genexpressie in monocytenen waargenomen na bescheiden Lp(a)-verlaging door behandeling met PCSK9ab bij personen met verhoogd Lp(a).
- In lijn met de down-regulatie van hun respectievelijke genen, was de expressie van C-C chemokinereceptor type 2 (CCR2), CX3C chemokinereceptor 1 (CX3CR1) en TLR2 significant verminderd na krachtige Lp(a)-verlaging, zoals aangetoond door flow cytometrie-experimenten. Trans-endotheelmigratie (TEM) van monocyten was significant verminderd met 22% (P<0.0001) na krachtige Lp(a)-verlaging. Absolute reductie in Lp(a) was positief gecorreleerd met procentuele reductie in TEM (r =0.38, P=0.02).
- Er werden geen significante verschillen vóór vs. na behandeling met PCSK9ab gevonden in de data van flow cytometrie- en TEM-experimenten.
Conclusie
De data van deze studie suggereren dat verhoogd Lp(a) bijdraagt aan pro-inflammatoire genexpressie bij zowel gezonde personen als CVD patiënten. Ze ondersteunen ook de hypothese dat pro-inflammatoire activering alleen reversibel is door grote absolute reducties in Lp(a).
Referenties
1. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009; 301:2331–2339.
2. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A, Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361:2518–2528.
3. Van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, Nieuwdorp M, Joosten LAB, Netea MG, Koschinsky ML, Witztum JL, Tsimikas S, Riksen NP, Stroes ES. Oxidized phospholipids on lipoprotein(a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans. Circulation 2016;134:611–624.
4. Stiekema LCA, Stroes ESG, Verweij SL, Kassahun H, Chen L, Wasserman SM, Sabatine MS, Mani V, Fayad ZA. Persistent arterial wall inflammation in patients with elevated lipoprotein(a) despite strong low-density lipoprotein cholesterol reduction by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibody treatment. Eur Heart J 2019;40:2775–2781.
5. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif J-C, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, Shapiro MD, Stroes ES, Moriarty PM, Nordestgaard BG, Xia S, Guerriero J, Viney NJ, O’Dea L, Witztum JL. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244–255.