Prognostische waarde van poliklinische verslechtering van HF bij ATTR-CM en effect van patisiran

In een post-hocanalyse van APOLLO-B onder patiënten met transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) was poliklinische HF-verslechtering geassocieerd met een verhoogd risico op ziekteprogressie, cardiovasculaire events en mortaliteit. Patisiran verlaagde het risico op poliklinische HF-verslechtering vergeleken met placebo.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Fontana M, Maurer MS, Gillmore JD, et al. - Worsening of Heart Failure in Outpatients With Transthyretin Amyloidosis and Cardiomyopathy in the APOLLO-B Trial. J Am Coll Cardiol. 2025 Feb 25;85(7):744-752. doi: 10.1016/j.jacc.2024.10.097.

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdfibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen aggregaten van transthyretine, in het myocardium. Vroege prognostische markers kunnen helpen om patiënten te identificeren met een verhoogd risico op verslechtering van HF die mogelijk een aangepaste behandeling nodig hebben. Het starten of intensiveren van behandeling met lisdiuretica in een poliklinische setting is een voorspeller van nadelige uitkomsten, niet alleen bij patiënten met HF [1-4], maar ook bij patiënten met ATTR-CM [5-7].

Behandeling met patisiran, een geneesmiddel op basis van RNA-interferentie dat de productie van TTR in de lever remt, resulteerde in behoud van de functionele capaciteit, gezondheidsstatus en kwaliteit van leven in vergelijking met placebo bij ATTR-CM patiënten, zoals de APOLLO-B-studie (A Study to Evaluate Patisiran in Participants With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy) heeft laten zien [8].

Doel van de studie

In een post-hocanalyse van de APOLLO-B-studie onderzochten de auteurs de klinische en prognostische betekenis van poliklinische verslechtering van HF in ATTR-CM-patiënten, de mogelijke waarde van de toevoeging van poliklinische HF-verslechtering aan een uitgebreide samengestelde uitkomstmaat en de invloed van patisiran op deze en andere uitkomsten.

Methoden

De APOLLO-B-studie was een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 360 patiënten met erfelijke of wildtype ATTR-CM en HF werden gerandomiseerd naar intraveneus patisiran 0,3 mg/kg (maximale dosis: 30 mg) of placebo eenmaal per 3 weken gedurende 12 maanden. Daarna kwamen patiënten in aanmerking voor deelname aan de open-label-uitbreidingsstudie (open-label extension, OLE), waarin ze elke 3 weken patisiran 0,3 mg/kg kregen gedurende maximaal 3 jaar (n=334; 93%). Behandeling met tafamidis bij aanvang van de studie was toegestaan (gebruikt door maximaal 30% van de patiënten).

Poliklinische verslechtering van HF was gedefinieerd als de start van of een aanhoudende verhoging (duur ≥7 dagen) van de dagelijkse dosis van orale lisdiuretica. Terugkerende poliklinische HF-verslechtering was gedefinieerd als een intensivering van orale diuretica die ≥7 dagen na de eerdere start of intensivering van de orale diuretica plaatsvond. Tijdens de dubbelblinde periode en OLE-periode (in totaal 24 maanden) ervoeren 157 patiënten (43,7%) ≥1 keer poliklinische HF-verslechtering en overleden er 47 (13,1%).

Uitkomstmaten

De associatie van poliklinische HF-verslechtering met de volgende uitkomstmaten werd beoordeeld: een samengestelde uitkomst van totale sterfte of cardiovasculaire events (d.w.z.: cardiovasculaire ziekenhuisopnamen en urgente HF-bezoeken), totale sterfte, cardiovasculaire events en de verandering vanaf de studieaanvang tot 12 maanden in de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD), de KCCQ – Overall Summary Score (OSS), de NT-proBNP-waarde, de NYHA-functionele klasse en het ATTR-ziektestadium zoals gedefinieerd door het National Amyloidosis Centre (NAC) in het VK.

Daarnaast werd het effect van patisiran onderzocht op poliklinische HF-verslechtering, de samengestelde uitkomst van totale sterfte of cardiovasculaire events en een samengestelde uitkomst van totale sterfte, cardiovasculaire events of poliklinische HF-verslechtering gedurende 24 maanden.

Belangrijkste resultaten

Associatie tussen poliklinische HF-verslechtering en klinische uitkomsten

• Tijdens de follow-upperiode van 24 maanden was poliklinische HF-verslechtering geassocieerd met een verhoogd risico op totale sterfte of cardiovasculaire events (HR: 2,21; 95%BI: 1,58-3,08), totale sterfte (HR: 2,18; 95%BI: 1,28-3,69) en cardiovasculaire events (HR: 2,18; 95%BI: 1,53-3,09).
• Patiënten met poliklinische HF-verslechtering tijdens de dubbelblinde periode van 12 maanden vertoonden een grotere afname ten opzichte van de uitgangswaarde dan patiënten zonder poliklinische HF-verslechtering in de gemiddelde ± SEM 6MWD ( -43,05 ± 6,36 m vs. -2,73 ± 4,87 m; P<0,001) en de gemiddelde ± SEM KCCQ-OSS (-3,74 ± 1,49 vs. 0,37 ± 1,26; P=0,036) en een grotere toename van de gemiddelde ± SEM NT-proBNP-waarde ten opzichte van de uitgangswaarde (1.230,0 ± 203,5 ng/l vs. 345,4 ± 72,7 ng/l; P<0,001).
• Poliklinische HF-verslechtering was ook geassocieerd met een grotere verslechtering van het NAC-stadium (P=0,006) en de NYHA-functionele klasse (P=0,007) na 12 maanden.

Behandeleffect van patisiran op poliklinische HF-verslechtering

• In een analyse van de tijd tot het eerste event was aanvankelijke randomisatie naar patisiran geassocieerd met een verlaagd risico op poliklinische HF-verslechtering gedurende 24 maanden vergeleken met aanvankelijke toewijzing aan placebo (HR: 0,70; 95%BI: 0,51-0,96).
• Analyse van terugkerende events toonde dat de HR voor behandeling met patisiran versus placebo voor de samengestelde uitkomst van totale sterfte of cardiovasculaire events gedurende 24 maanden 0,82 was (95%BI: 0,57-1,18). Wanneer poliklinische HF-verslechtering aan deze uitkomstmaat werd toegevoegd, steeg het totale aantal patiënten met een event van 141 naar 215 (toename van 52%) en was de HR 0,78 (95%BI: 0,60-1,02).

Conclusie

In deze post-hocanalyse van de APOLLO-B-studie ervoer 44% van de ATTR-CM-patiënten poliklinische HF-verslechtering (d.w.z.: initiatie of intensivering van orale lisdiuretica) gedurende een periode van 24 maanden. Poliklinische HF-verslechtering was geassocieerd met ziekteprogressie en een verhoogd risico op totale sterfte en cardiovasculaire events. Continue behandeling met patisiran gedurende 24 maanden verminderde het risico op poliklinische HF-verslechtering vergeleken met een 12 maanden durende placebobehandeling gevolgd door 12 maanden open-labelbehandeling met patisiran. De auteurs stellen dat “toevoeging van poliklinische HF-verslechtering aan een samengestelde uitkomstmaat van totale sterfte [of] cardiovasculaire events leidde tot een toename van het aantal klinisch betekenisvolle events, wat de overweging van een uitgebreide uitkomstmaat in toekomstige studies bij ATTR-CM ondersteunt”.

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. Chatur S, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Outpatient worsening among patients with mildly reduced and preserved ejection fraction heart failure in the DELIVER Trial. Circulation. 2023;148(22):1735–1745. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066506
2. Ferreira JP, Liu J, Claggett BL, et al. Outpatient diuretic intensification as endpoint in heart failure with preserved ejection fraction trials: an analysis from TOPCAT. Eur J Heart Fail. 2022;24(2):378–384. https://doi.org/10.1002/ejhf.2376
3. Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al. Importance of clinical worsening of heart failure treated in the outpatient setting: evidence from the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Circulation. 2016;133(23):2254–2262. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020729
4. Khan MS, Greene SJ, Hellkamp AS, et al. Diuretic changes, health care resource utilization, and clinical outcomes for heart failure with reduced ejection fraction: from the change the management of patients with heart failure registry. Circ Heart Fail. 2021;14(11):e008351. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008351
5. Law S, Bezard M, Petrie A, et al. Characteristics and natural history of early-stage cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2022;43:2622–2632. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac259
6. Cheng RK, Levy WC, Vasbinder A, et al. Diuretic dose and NYHA functional class are independent predictors of mortality in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. JACC CardioOncol. 2020;2(3):414–424. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2020.06.007
7. Ioannou A, Cappelli F, Emdin M, et al. Stratifying disease progression in patients with cardiac ATTR amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(14):1276–1291. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.12.036
8. Maurer MS, Kale P, Fontana M, et al. Patisiran treatment in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. N Engl J Med. 2023;389(17):1553–1565. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300757