Association between use of renin-angiotensin system antagonists and mortality in patients with heart failure and preserved ejection fraction.

Lund LH, Benson L, Dahlström U, Edner M.
JAMA. 2012;308:2108-17. doi: 10.1001/jama.2012.14785.

Achtergrond

Ongeveer de helft van de patiënten met hartfalen lijdt aan hartfalen met behouden ejectiefractie (HFPEF) of diastolisch hartfalen. Sterfte kan even hoog zijn als bij hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFREF) [1]. In 3 gerandomiseerde gecontroleerde studies verbeterden RAS-remmers de primaire resultaten in HFPEF niet, al waren er wel  voordelen in de primaire en secundaire uitkomsten [2-4]. Deze studies hadden mogelijk selectiebias of onvoldoende power [5]. Deze studie onderzocht of het gebruik van RAS-remmers is geassocieerd met een verminderde sterfte door alle oorzaken in een ongeselecteerde populatie met HFPEF.
Een prospectieve studie includeerde gegevens over 41.791 patiënten in de Zweedse Heart Failure Registry die waren geregistreerd bij 64 ziekenhuizen en 84 poliklinieken van 2000-2011. Hiervan werden 16.216 patiënten met HFPEF behandeld met RAS remmers (n = 12.543) of niet behandeld (n = 3673). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 75 jaar en 46% was vrouw.

Belangrijkste resultaten

• Overall was de ruwe 1-jaars overleving 86% voor patiënten met HFPEF behandeld met RAS-remmers vs 69% voor patiënten die niet werden behandeld (propensity score gecorrigeerde HR = 0,9, 95% CI, 0,85 tot 0,96). Vijf-jaars overleving was 55% vs 32%, respectievelijk (fig. 1).
• In de matched cohort was de 1-jaars overleving 77% voor patiënten behandeld met RAS-remmers vs 72% voor patiënten die niet waren behandeld (HR = 0,91, 95% CI,,85-0,98). Vijf-jaars overleving was 36% versus 34%, respectievelijk.
• In de HFPEF dosis analyse was de 1-jaars overleving 80% voor lage dosis RAS remmer behandeling, 82% voor een hoge dosis en 76% voor geen behandeling. Vijf-jaars overleving was 39%, 43% en 40%, respectievelijk.
• Een HR van 0,85 (95% BI, 0,78 tot 0.83) werd berekend voor een hoge dosis behandeling versus geen behandeling en 0,94 (95% CI, 0.87 tot 1,02) voor lage-dosis behandeling versus geen behandeling.
• Analyse van de neiging voor de behandeling afgestemd patiënten met HFREF, 1-jaars overleving was 67% voor patiënten behandeld met RAS-antagonisten vs 58% voor patiënten die niet behandeld; 5-jaars overleving was 29% vs 23%, respectievelijk.

Conclusie

Het gebruik van RAS-remmers werd in verband gebracht met een verminderde sterfte door alle oorzaken in een brede ongeselecteerde populatie van patiënten met HFPEF. Deze resultaten, samen met het signaal in de richting van voordeel in gerandomiseerde gecontroleerde studies, suggereren dat RAS remmers gunstig kunnen zijn bij patiënten met HFPEF, maar dit moet worden bevestigd in een voldoende gepowerde gerandomiseerde studie.

Redactioneel commentaar [6]

"In de kern is de vraag of een reeks van geavanceerde statistische technieken ooit volledig rekening kan houden met verstorende factoren in een observationele studie. In feite neemt het voordeel af naarmate de bevindingen verder statistisch worden aangepast. De beperkingen die de auteurs beschrijven voor gerandomiseerde klinische studies gelden ook voor observationele studies. Als al het bewijsmateriaal zorgvuldig wordt beschouwd, kan worden geconcludeerd dat RAS-remmers redelijke middelen zijn om hypertensie te behandelen bij hartfalen met behouden ejectiefractie "

Download PPT

Figuur 1. Kaplan-Meier curves in de gematchte en de algehele cohorten.

Referenties

1. Steinberg BA, Zhao X, Heidenreich PA, et al; Get With the Guidelines Scientific Advisory Committee and Investigators. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation. 2012;126(1):65-75.
2. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-preserved trial. Lancet. 2003;362(9386):777-781.
3. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al; PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEPCHF) study. Eur Heart J. 2006;27(19):2338-2345.
4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al; IPRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008;359(23):2456-2467.
5. McMurray J. Renin angiotensin blockade in heart failure with preserved ejection fraction: the signal gets stronger. Eur Heart J. 2006;27(19):2257-2259.


Context:
Heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF) may be as common and as lethal as heart failure with reduced ejection fraction (HFREF). Three randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (ie, renin-angiotensin system [RAS] antagonists) did not reach primary end points but may have had selection bias or been underpowered.
Objective: To test the hypothesis that use of RAS antagonists is associated with reduced all-cause mortality in an unselected population with HFPEF.

Design, setting, and patients:
Prospective study using the Swedish Heart Failure Registry of 41,791 unique patients registered from 64 hospitals and 84 outpatient clinics between 2000 and 2011. Of these, 16,216 patients with HFPEF (ejection fraction ≥40%; mean [SD] age, 75 [11] years; 46% women) were either treated (n = 12,543) or not treated (n = 3673) with RAS antagonists. Propensity scores for RAS antagonist use were derived from 43 variables. The association between use of RAS antagonists and all-cause mortality was assessed in a cohort matched 1:1 based on age and propensity score and in the overall cohort with adjustment for propensity score as a continuous covariate. To assess consistency, separate age and propensity score-matched analyses were performed according to RAS antagonist dose in patients with HFPEF and in 20,111 patients with HFREF (ejection fraction <40%) in the same registry.

Main outcome measure:
All-cause mortality.

Results:
In the matched HFPEF cohort, 1-year survival was 77% (95% CI, 75%-78%) for treated patients vs 72% (95% CI, 70%-73%) for untreated patients, with a hazard ratio (HR) of 0.91 (95% CI, 0.85-0.98; P = .008). In the overall HFPEF cohort, crude 1-year survival was 86% (95% CI, 86%-87%) for treated patients vs 69% (95% CI, 68%-71%) for untreated patients, with a propensity score-adjusted HR of 0.90 (95% CI, 0.85-0.96; P = .001). In the HFPEF dose analysis, the HR was 0.85 (95% CI, 0.78-0.83) for 50% or greater of target dose vs no treatment (P < .001) and 0.94 (95% CI, 0.87-1.02) for less than 50% of target dose vs no treatment (P = .14). In the age and propensity score-matched HFREF analysis, the HR was 0.80 (95% CI, 0.74-0.86; P < .001).

Conclusion:
Among patients with heart failure and preserved ejection fraction, the use of RAS antagonists was associated with lower all-cause mortality.