Residueel inflammatoir risico gelinkt aan IL-6 en IL-18 na remming van IL-1β
Een biomarkeranalyse in een subgroep van CANTOS-deelnemers toont dat plasmaniveaus van IL-6 en IL-18 geassocieerd zijn met toekomstig CV risico voor en na behandeling met canakinumab.
Residual inflammatory risk associated with interleukin-18 and interleukin-6 after successful interleukin-1β inhibition with canakinumab: further rationale for the development of targeted anti-cytokine therapies for the treatment of atherothrombosisLiteratuur - Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T et al., on behalf of the CANTOS Group - Eur Heart J. 2019. ehz542, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz542
Introductie en methoden
De Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) liet zien dat het richten van therapie op inflammatie met interleukine-1β (IL-1β) remming met canakinumab CV event rates verlaagde, zonder bloeddruk en cholesterol te beïnvloeden [1]. De CANTOS trial heeft daarmee het belang van inflammatie in humane atherosclerose op de kaart gezet. Het leverde ook proof-of-principle van richten op pro-inflammatoire cytokinepathways, waarbij de grootte van remming van inflammatie gerelateerd is aan de grootte van het klinisch voordeel [2,3]. CANTOS-deelnemers behandeld met hoge-intensiteit statines en canakinumab hielden echter een aanzienlijk risico op recidief events.
Er is voorgesteld dat IL-18 een rol kan spelen in het residuele inflammatoire risico [4-6]. Er zijn echter geen data beschikbaar die inzicht geven in of IL-18 niveaus een significante voorspeller zijn van residueel risico na behandeling met agressieve IL-1β remming. Dit zou relevant zijn in het licht van ontwikkeling van NLRP-3 inflammasoomremmers, die actieve vormen van IL-1β en IL-18 zouden remmen.
Deze studie testte daarom in CANTOS data de hypothese dat plasma IL-18 niveaus gerelateerd zijn aan toekomstig vasculair risico zowel voor als na behandeling met canakinumab. De relatie van Il-6 met toekomstig risico werd ook bepaald, aangezien IL-6 signalering ook in verband gebracht is met plaqueprogressie en -ruptuur [7-9]. Plasmaniveaus van IL-18 en IL-6 werden gemeten bij randomisatie en na drie maanden therapie in 4848 CANTOS-deelnemers. Individuen in deze analyse woonden met name in West-Europa, de VS en Canada. Enig effect van canakinumab op de mediane procentuele verandering in Il-18 en Il-6 tussen de twee metingen werd bepaald. In verband met de aanname van regressie naar het gemiddelde in de placebogroep voor verandering in IL-18 en IL-6 tijdens de 3 maanden, werden placebowaarden afgetrokken van die voor de canakinumabbehandeling. Relatieve risico’s voor majeure nadelige CV events (MACE), bestaande uit myocardinfarct, beroerte of CV sterfte werden berekend, evenals voor andere samengestelde CV eindpunten.
Belangrijkste resultaten
- Effecten van IL-1β remming op IL-6 concentratie waren vergelijkbaar de eerder gepubliceerde veranderingen in hsCRP, namelijk dat canakinumab IL-6 niveaus verlaagde op dosisafhankelijke wijze, met mediane % reductie na 3 maanden van 24.8%, 36.3% en 43.2% voor de 50, 150 en 300 mg doseringen. Canakinumab had geen significant effect op IL-18 niveaus na 3 maanden.
- Baseline plasmaniveaus van IL-18 en IL-6 waren geassocieerd met toekomstig CV risico. Elke tertial stijging in IL-18 was geassocieerd met 15% hoger risico op MACE (95%CI: 4-28%, P=0.0085), en elke tertiel toename in IL-6 met 50% hoger risico (95%CI: 34-67%), P<0.0001). Andere eindpunten gaven vergelijkbare resultaten.
- Na correctie voor covariaten was elke tertiel stijging van IL-6 voor canakinumabbehandeling geassocieerd met 42% stijging van het risico op MACE (95%CI: 27-59%, P<0.0001). IL-18 was niet meer significant geassocieerd met MACE na deze correctie.
- Na starten van canakinumabbehandeling waren plasmaniveaus van zowel IL-18 als IL-6 na 3 maanden geassocieerd met toekomstig CV risico. Elke tertiel stijging van IL-18 niveaus was geassocieerd met 15% hoger MACE risico (95%CI: 3-29%, P=0.016), en elke tertiel stijging van IL-6 met 42% hoger MACE risico (95%CI: 26-59%, P<0.0001). Vergelijkbare effecten warden gezien voor andere eindpunten, die nog steeds significant waren na correctie voor leeftijd en geslacht. IL-6 bleef significant geassocieerd met CV risico na verdere correctie voor covariaten (27% hoger MACE risico per hoger tertiel IL-6).
- Individuen in de hoogste baseline tertielen van beide cytokines hadden het hoogste risico op MACE (HR: 2.75, 95%CI: 1.92-3.95, P<0.0001 vs. de laagste tertielen). Na canakinumabbehandeling was hetr risico in individuen met IL-18 en IL-6 in de hoogste tertielen vergelijkbaar verhoogd (HR: 2.67, 95%CI: 1.83-3.89, P<0.0001). De additieve effecten waren niet significant in interactietesten op een multiplicatieve schaal.
Conclusie
Deze gerandomiseerde data late zien dat IL-1β remming met canakinumab plasma IL-6 verlaagt, maar niet IL-18 niveaus, en dat baseline en on-treatmentniveaus van IL-6 en IL-18 het risico op recidief CV events voorspellen. IL-6 liet een sterker verband met residueel inflammatoir risico zien na IL-1β remming dan Il-18. Deze data zijn informatief voor ontwikkeling van behandelingen gericht tegen cytokines anders dan IL-1β.
Referenties
1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
2. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, et al; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet 2018; 391:319–328.
3. Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study (CANTOS). Eur Heart J 2018;39:3499–3507.
4. Dinarello CA. Interleukin-18, a proinflammatory cytokine. Eur Cytokine Net 2000; 11:483–486.
5. Gerdes N, Sukhova GK, Libby P et al., Expression of interleukin (IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for atherogenesis. J Exp Med 2002;195:245–257.
6. Badimon L. Interleukin-18: a potent pro-inflammatory cytokine in atherosclerosis. Cardiovasc Res 2012;96:172–175.
7. Seta Y, Kanda T, Tanaka T, et al. Interleukin 18 in acute myocardial infarction. Heart 2000;84:668.
8. Ridker PM. From C-reactive protein to interleukin-6 to interleukin-1: moving upstream to identify novel targets for atheroprotection. Circ Res 2016;118:145–156.
9. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205–1213.
10. Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214–1224.