Rivaroxaban plus aspirine vermindert CV en ernstige nadelige been-events, maar verhoogt bloeding in patiënten met stabiele CAD en PAD

Behandeling met een lage dosis rivaroxaban met aspirine resulteerde in een afname van ernstige CV events in vergelijking met aspirine bij patiënten met stabiele CAD en ernstige nadelige been-events bij patiënten met PAD.

Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. The Lancet 2018;391:205-218

Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. The Lancet 2018;391:219-229

Achtergrond

Het gebruik van antistollingstherapie, antiplaatjesmiddel of een combinatie van deze twee heeft gemengde resultaten opgeleverd in de uitkomsten van patiënten met stabiele coronair arterieel vaatlijden (CAD) en perifeer arterieel vaatlijden (PAD). De factor Xa-remmer apixaban, in combinatie met antiplaatjestherapie, toonde geen vermindering van trombotisch events bij ACS patiënten in vergelijking met placebo, terwijl fatale en intracraniële bloedingen waren toegenomen [1]. Daarentegen verminderde rivaroxaban met aspirine in de ATLAS 2 trial het risico op ernstige ischemische events, de samengestelde uitkomst van beroerte, MI en CV sterfte en totale mortaliteit bij ACS patiënten, hoewel rivaroxaban alleen (5 mg tweemaal daags) intracraniële en fatale bloedingen verhoogde [2].

De Cardiovascular Outcomes for People using Anticoagulation Strategies (COMPASS) trial [3,4] was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, waarbij 27395 patiënten met CAD of PAD werden geïncludeerd en het effect van een factor Xa remmer bovenop antiplaatjestherapie werd geëvalueerd. Patiënten met CAD (n=24824, mediane follow-up: 1.95 jaar) moesten ≥65 jaar oud zijn met gedocumenteerde atherosclerose, revascularisatie of twee van de volgende risicofactoren: roken, diabetes, eGFR<60 ml/min, HF of niet-lacunaire beroerte. Patiënten die in aanmerking kwamen voor het PAD cohort (n=7470, mediane follow-up: 21 maanden) hadden PAD van de benen, van de halsslagaders of CAD met een enkel-polsindex van <0.90.

Na een inloopperiode van 30 dagen werden de patiënten gerandomiseerd om een lage dosis rivaroxaban (2.5 mg tweemaal daags) plus aspirine (100 mg eenmaal daags), rivaroxaban alleen (5 mg tweemaal daags) of aspirine alleen (100 mg) te ontvangen. Het primaire resultaat was een samenstelling bestaande uit beroerte, MI of CV sterfte. De primaire PAD uitkomst was ernstige nadelige been-events, waaronder ernstige amputaties. Er waren drie secundaire uitkomsten: een samenstelling van coronaire hartziekte (CHD) sterfte, MI, ischemische beroerte, of acute ischemie in de benen; het optreden van MI, ischemische beroerte, CV sterfte of acute ischemie in de benen; en algemene sterfte.

Belangrijkste resultaten

Patiënten met stabiele CAD (Connolly et al.)

• 347 (4%) van 8313 patiënten had een primair event in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep, en 460 (%) van 8261 patiënten in de aspirine alleen groep (HR 0.74, 95% CI 0.65–0.86, P<0·0001). Er werd geen verschil in de primaire uitkomst gezien voor rivaroxaban alleen vergeleken met aspirine alleen.
• Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor beroerte alleen als uitkomst (lage dosis rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine alleen: HR 0.56, 95% CI 0.42–0.75, P<0.0001).
• Er waren significante afnames in alle drie secundaire uitkomsten in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met aspirine (samenstelling van MI, ischemische beroerte, CHD sterfte of acute ischemie in het been: -28% [P<0.0001], samenstelling van MI, ischemische beroerte, CV sterfte of acute ischemie in het been: -27% [P<0.0001] en sterfte: -1% [P = 0.0012]).
• Ernstige bloedingen traden op bij 263 (3%) van 8313 patiënten in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep en in 158 (2%) van 8261 patiënten in de aspirine alleen groep (HR 1.66, 95% CI 1.37-2.03, P<0.0001). Intracraniële en fatale bloedingen waren niet significant verschillend tussen de rivaroxaban plus aspirine groep en de aspirine alleen groep.
• De meest voorkomende locatie van ernstige bloedingen bij patiënten die rivaroxaban plus aspirine kregen, was het maag-darmkanaal. Ernstige maag-darmkanaal bloedingen waren verhoogd in de rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met de aspirine alleen groep (HR 2.13, 95% CI 1.57-2.88, P<0.0001).

Patiënten met PAD (Anand et al.)

• De primaire uitkomst van CV sterfte, MI of beroerte trad op bij 126 (5%) van de 2492 PAD-patiënten met een lage dosis rivaroxaban plus aspirine en bij 174 (7%) van 2504 patiënten die aspirine alleen kregen (HR 0.72, 95% CI 0.57-0.90, P=0.0047). Er werd geen verschil in de primaire uitkomst waargenomen voor de rivaroxaban alleen groep versus de aspirine alleen groep.
• Ernstige nadelige been-events waren significant lager in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met de aspirine alleen groep (30 [1%] van 2492 versus 56 [2%] van 2504; HR 0.54, 95% CI 0.35-0.84 P=0.0054). Ernstige amputaties waren minder frequent in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met aspirine alleen (HR 0.30, 95% CI 0.11-0.80).
• Er was een toename in ernstige bloedingen in de lage dosis rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met de aspirine alleen groep (HR 1.61, 95% CI 1.12-2.31, P=0.0089). Er werden geen verschillen in fatale bloedingen of niet-fatale intracraniële bloedingen of symptomatische bloedingen in een cruciaal orgaan waargenomen voor een van de groepen.
• Het netto klinisch voordeel dat rekening houdt met ernstige nadelige CV events, ernstige nadelige been-events, waaronder ernstige amputaties en fatale of kritieke bloedingen van organen, kwam voor bij 169 patiënten (7%) die rivaroxaban plus aspirine namen vergeleken met 234 patiënten (9%) die aspirine alleen namen (HR 0.72, 95% CI 0.59-0.87, P=0.0008). Dit betekent dat voor elke 1000 behandelde patiënten, 27 ernstige nadelige CV events of ernstige nadelige been-events zouden worden voorkomen en 1 fatale en 1 kritieke orgaanbloeding zou worden veroorzaakt over een periode van 21 maanden.

Conclusie

Referenties

Vind Connolly et al online op The Lancet 2018Vind Anand et al online op The Lancet 2018