Schatting van de benodigde Lp(a)-verlaging voor een klinisch relevante daling van CHD risico

Deze mendeliaanse randomisatie-analyse suggereert dat het verlagen van Lp(a) met 65.7 mg/dL met een Lp(a)-verlagende therapie nodig is om dezelfde potentiële effecten op klinische uitkomsten te behalen als het verlagen van LDL-c met 38.67 mg/dL met therapie.

Het moet worden opgemerkt dat deze bevinding gebaseerd is op de aanname dat de levenslange risicodaling op basis van genetische effecten in vergelijking met de risicodaling op korte termijn op basis van therapeutische LDL-c verlaging dezelfde ratio heeft voor LDL-c en Lp(a). Het is tot op heden echter onbekend of de pathofysiologische effecten en mechanismen van LDL-c en Lp(a) in de ontwikkeling van atherosclerose vergelijkbaar zijn.

Thanassoulis [9] is het ermee eens dat, gezien de recente ontwikkeling van Lp(a)-verlagende geneesmiddelen, de vraag hoeveel Lp(a) moet worden verlaagd, en voor hoe lang, nog relevanter is geworden.

Lipoproteïne(a) dyslipidemie [Lp(a) >50 mg/dL] is de meest voorkomende genetische dyslipidemie wereldwijd, welke geassocieerd is met een hoger levenslang risico op MI, beroerte en aortastenose. Lp(a) niveaus worden grotendeels bepaald door iemands genetische constitutie: vele genetische varianten bestaan die het plasma Lp(a) niveau in een individu kunnen doen stijgen. Het niveau van Lp(a) wordt nauwelijks beïnvloed door dieet, lichaamsbeweging, of andere leefstijl- en omgevingsfactoren. Thanassoulis benadrukt daarom dat, globaal genomen, “er geen verschillen zullen zijn, ofwel via andere genen ofwel via de omgeving, tussen mensen die veel Lp(a)-varianten hebben geërfd en die hoge Lp(a)-niveaus hebben, ten opzichte van diegenen die weinig erven en lage niveaus hebben.” Deze natuurlijke (of mendeliaanse) randomisatie van Lp(a) varianten kan worden benut om de causale rol van Lp(a) te evalueren.

Thanassoulis concludeert dat, op basis van Lamina’s schatting van een benodigde Lp(a)-verlaging van 65.7 mg/dL om 22% coronair risicodaling te verkrijgen op korte termijn, en omdat nieuwe Lp(a)-verlagende middelen tot 90% van het Lp(a) verlagen, het gemiddelde Lp(a)-niveau van patiënten die worden geïncludeerd in toekomstige studies hoger moet zijn dan 75 mg/dL. Aannemend dat event rates vergelijkbaar zijn als in statinetrials, moeten Lp(a)-trials ten minste vijf jaar duren en evenveel patiënten moeten includeren als de secundaire preventie-statinestudies.

Thanassoulis noemt enkele kanttekeningen op van deze benadering, waaronder het feit dat de schattingen onzekere benaderingen reflecteren. Als de werkelijke Lp(a)-verlaging die nodig is voor een klinisch betekenisvol effect groter is, heeft dit gevolgen voor het minimumniveau bij inclusie. Eerder is al beargumenteerd dat, gezien het aantal aannames bij het doen van schattingen, mendeliaanse randomisatie geschikter is voor bewijsvoering voor of tegen causaliteit, dan om kwantitatieve behandeleffecten te schatten. De schattingen zijn ook gebaseerd op de aanname dat Lp(a) een vergelijkbaar chronisch cumulatief effect heeft als LDL-c. Er wordt echter gedacht dat Lp(a) een directe rol heeft in trombose. Als dit inderdaad het geval is, dan is de mate waarin en de duur van Lp(a)-verlaging die nodig is voor voordeel minder dan de geschatte hoeveelheid. Bovendien waren de schattingen gebaseerd op een cohort van mensen die mogelijk een eerste incidente event doormaakten. Toekomstige initiële RCTs worden waarschijnlijk uitgevoerd in individuen met prevalent arterielijden. Het moet nog worden vastgesteld of de benodigde Lp(a)-verlaging groter is in laatstgenoemde populatie.

Ondanks deze kanttekeningen, concludeert Thanassoulis dat het “desalniettemin opmerkelijk is dat we nieuwe therapeutische targets zoals Lp(a) kunnen valideren en ook belangrijke studieparameters kunnen vaststellen voorafgaand aan start van een RCT, op basis van dergelijke genetische studies.” Toch blijft de ultieme test van de Lp(a)-hypothese een echte RCT met Lp(a)-verlaging.

1. Sandholzer C, Saha N, Kark JD et al., Apo(a) isoforms predict risk for coronary heart disease: a study in six populations. Arterioscler Thromb. 1992: 12(10):1214-1226.

2. Erqou S, Thompson A, Di Angelantonia E, et al., Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58.000 participants. J. Am Coll. Cardiol. 2010: 55(19): 2160-2167.

3. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R et al., Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009: 301(22):2331-2339.

4. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC et al., PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N. Engl. J. Med. 2009; 361(26):2518-2528.

5. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS et al., Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet 2016. 388(10057):2239-2253.

6. Parish S, Hopewell JC, Hill MR et al., HPS2-THRIVE Collaborative Group. Impact of the apolipoprotein(a) isoform size on lipoprotein(a) lowering in the HPS2-THRIVE study. Circ Genom. Precis Med. 2018;11(2): e001696.

7. Burgess S, Ference BA, Staley JR et al: Eruopean Prospective Investigation into Cancer and nutrition-Cardiovascular Disease (EPIC-CVD) Consortium. Association of LPA variants with risk of coronary diseases and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018: 3(7): 619-627.

8. Mack S, Coassin S, Rueedi R et al., KORA-STudy Group A genome-wide association meta-analysis on lipoprotein(a) concentrations adjusted for apolipoprotein(a) isoforms. J lipid Res. 2017; 58(0(: 1834-1844.

9. Thanassoulis G. Using Genetics to Plan Future Randomized Trials of Lipoprotein(a) Lowering—How Much Reduction, for How Long, and in Whom? JAMA Cardiol. 2019. doi:10.1001/jamacardio.2019.1107