Selectieve SGLT2-remming vertoont nefroprotectieve effecten in diabetespatiënten met hoog risico
Een vooraf gespecificeerde eGFR slope analyse van de EMPA-REG OUTCOME trial liet zien dat in diabetespatiënten met hoog CV risico empagliflozine, na een tijdelijke daling in eGFR, afname in eGFR significant verminderde, in vergelijking met placebo.
Empagliflozin and Kidney Function Decline in Patients with Type 2 Diabetes: A Slope Analysis from the EMPA-REG OUTCOME TrialLiteratuur - Wanner C, Heerspink HJL, Zinman B, et al; on behalf of the EMPA-REG OUTCOME Investigators - J Am Soc Nephrol 2018;29:published online ahead of print
Introductie en methoden
Ondanks verbeteringen in glycemische regulatie houden diabetespatiënten met chronische nierziekte (CKD) hoog renaal en cardiovasculair (CV) risico [1]. In de Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) trial [2] verlaagde empagliflozine, een selectieve natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmer, het CV risico en vertraagde het progressie van CKD in patiënten met diabetes type 2 (T2DM) en CV ziekte [3,4].
De vooraf gespecificeerde slope analyse van de EMPA-REG OUTCOME trial evalueerde het effect van empagliflozine op acute veranderingen in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) na initiatie van behandeling (baseline – week 4), gedurende chronische behandeling (week 4 – laatste waarde met behandeling) en na discontinuatie van het medicijn (laatste waarde met behandeling – follow up) in de gehele studiepopulatie en in individuen met hoger risico voor progressieve CKD.
De EMPA-REG OUTCOME trial (sept 2010 – apr 2013) was een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multinationale trial waarin 7020 volwassenen met T2DM, HbA1c ≥7% en CV ziekte 1:1:1 werden gerandomiseerd naar 10 mg empagliflozine, 25 mg empagliflozine of placebo, bovenop standaardzorg gedurende een mediane behandelperiode van 2.6 jaar (mediane observatieperiode: 3.1 jaar). Data van beide empagliflozinedoses werden gepooled voor deze analyse. Geschikte patiënten hadden een eGFR van ≥30 ml/min per 1.73 m² op moment van screening. Het primaire eindpunt was een samenstelling van CV sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale stroke.
Belangrijkste resultaten
- Bij analyse van geschatte eGFR slopes van individuele patiënten liet empaglilfozine een consistente verschuiving zien naar links, in de verdeling van individuele eGFR veranderingen in vergelijking met de placebogroep gedurende de behandelinitiatie (baseline tot week 4), wat een reductie in gemiddelde eGFR aangeeft. Gedurende chronische behandeling en follow-up verplaatste de eGFR slope curve van empagliflozine naar rechts, wat langzamere afname in nierfunctie aangeeft, gevolgd door een verhoging in gemiddelde eGFR.
- Van baseline tot week 4 was de gecorrigeerde gemiddelde eGFR slope (eGFR verandering per week) -0.77 ml/min/1.73m² in de empagliflozine-groep (95%CI: -0.83 tot -0.71) en 0.01 in de placebogroep (95%CI: -0.08 tot 0.10; P<0.001).
- Van week 4 tot het einde van de studie was de jaarlijkse gecorrigeerde gemiddelde verandering in eGFR 0.23 ml/min/1.73 m² (95%CI: 0.05-0.40) in de empagliflozine-groep en -1.46 (95%CI: -1.74 tot -1.17) in de placebogroep (P<0.001).
- Post-behandeling was de gecorrigeerde gemiddelde eGFR verandering 0.56 ml/min/1.73 m2 in de empagliflozine-groep (95%CI: 0.49-0.62) en -0.02 (95%CI: -0.12 tot 0.08) in de placebogroep (P<0.001).
- In patiënten met CKD bij baseline waren de verschillen in gemiddelde gecorrigeerde jaarlijkse eGFR helling gedurende chronische therapie ten gunste van empagliflozine in vergelijking met placebo, zonder significant verschil tussen patiënten met of zonder CKD.
- Behandeling met empagliflozine resulteerde in een meer uitgesproken effect op vermindering van eGFR afname in patiënten met macroalbuminurie (empagliflozine vs. placebo slope: 4.769, P-interactie P<0.001), in vergelijking met normoalbuminurie (2.305) of microalbuminurie (1.226), of in diegenen met verhoogde bloeddruk (≥140/90 mmHg: 2.193 vs. 1.355, P-interactie <0.02).
Conclusie
In T2DM patiënten met hoog CV risico vertraagde empagliflozine significant eGFR afname gedurende een behandelperiode van ongeveer 3 jaar, in vergelijking met placebo, in patiënten met of zonder hoog CKD risico, met een sterker effect in patiënten met albuminurie of verhoogde bloeddruk. Een initiële afname in eGFR in vergelijking met placebo werd gezien kort na medicatie-initiatie, wat wijst op een acute hemodynamische respons, gevolgd door trager verlies van eGFR, wat behoud van nierfunctie suggereert. Na discontinuatie van behandeling neigden eGFR hellingen terug te keren naar baselinewaarden. Deze data suggereren dat empagliflozine de progressie van CKD vertraagt, waarschijnlijk door reducties in intraglomerulaire druk en behoud van nierfunctie op lange termijn.
Referenties
1. Heise T, Seewaldt-Becker E, Macha S, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics following 4 weeks’ treatment with empagliflozin once daily in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 15: 613–621, 2013.
2. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPAREG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 13: 102, 2014.
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPAREG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373: 2117–2128, 2015.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.: EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375: 323–334, 2016.