Serumendotheline-1-waarden als prognostische biomarker bij patiënten met HFrEF
In een analyse van DAPA-HF waren hogere serumendotheline-1-waarden geassocieerd met ongunstige klinische uitkomsten bij patiënten met HFrEF en waren de effecten van dapagliflozine onafhankelijk van baseline endotheline-1-concentratie.
Endothelin-1, Outcomes in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, and Effects of Dapagliflozin: Findings From DAPA-HFLiteratuur - Yeoh SE, Docherty KF, Campbell RT et al. - Circulation. 2023 Apr 11. [Online ahead of print]. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063327
Achtergrond
Endotheline-1 (ET-1) functioneert als een lokale paracrine en autocrine mediator [1]. De effecten van ET-1 worden gemedieerd door endotheline A (ETA)- en endotheline B (ETB)-receptoren. Deze receptoren hebben tegenovergestelde effecten. ETA-receptoren stimuleren vasoconstrictie en inflammatie, terwijl ETB-receptoren vasodilatatie en natriurese stimuleren en inflammatie remmen. Er is een associatie tussen de waarden van ET-1 in de circulatie met ernst van HF en het risico op HF-ziekenhuisopnames en mortaliteit [2-5]. Bovendien is aangetoond dat de SGLT2-remmer empagliflozine de expressie van ET-1 reguleert in gekweekte humane proximale tubulaire cellen [6]. Het is daarom mogelijk dat er een interactie is tussen endotheline en SGLT2-remmers bij patiënten met HF.
Doel van de studie
De doelen van deze studie waren om te bepalen of: (1) serum-ET-1-waarden een prognostische biomarker zijn bij patiënten met HFrEF; (2) er een relatie is tussen serum-ET-1-waarden en achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met HFrEF; en (3) ET-1 de effecten van de SGLT2-remmer dapagliflozine modificeert .
Methoden
Voor deze analyses werden data van de DAPA-HF-studie gebruikt. DAPA-HF was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie met 4744 volwassen patiënten met HFrEF (NYHA-klassen II tot IV, LVEF ≤40%, verhoogde NT-proBNP en optimaal behandeld voor HF met medicatie en apparaten). De effecten van 10 mg dapagliflozine eenmaal daags werden vergeleken met placebo. Veneuze bloedsamples werden genomen bij randomisatie (n=3048) en na 12 maanden (n=2436). Voor deze analyse werden patiënten gestratificeerd in drie groepen volgens baseline serum-ET-1-waarden (tertiel 1: ≤3,28 pg/ml, tertiel 2: >3,28-4,41 pg/ml en tertiel 3: >4,41 pg/ml).
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de samenstelling van verslechterend HF (HF-ziekenhuisopname of spoed HF-bezoek) of cardiovasculaire sterfte. Secundaire uitkomstenmaten waren: HF-ziekenhuisopname of cardiovasculaire sterfte; sterfte door alle oorzaken; en verandering in KCCQ-TSS van baseline tot 8 maanden.
Belangrijkste resultaten
ET-1-concentratie als prognostische biomarker
- De incidentie van de primaire uitkomstmaat nam toe met een hoger ET-1-tertiel (respectievelijk, aangepaste HR: 1,38; 95%CI: 1,06-1,75; aangepaste HR: 1,95; 95%CI: 1,53-2,50; voor tertiel 2 en 3). Dit werd voornamelijk veroorzaakt door het risico op verslechterend HF (respectievelijk, aangepaste HR: 1,54; 95%CI: 1,10-2,18; aangepaste HR: 2,54; 95%CI: 1,82-3,53; voor tertiel 2 en 3).
- Het risico op de primaire en secundaire uitkomsten was verhoogd vanaf een ET-1-concentratie van >4 pg/ml zoals aangetoond met beperkte cubic spine modellen.
- Het toevoegen van ET-1 als biomarker samen met NT-proBNP of hs-TnT had additionele prognostische waarde. Patiënten in tertiel 3 voor ET-1 en in tertiel voor hs-TnT of NT-proBNP hadden een verhoogd risico op de primaire uitkomstmaat (>8-voudig hoger risico voor hs-Tnt; >6-voudig hoger risico voor NT-proBNP) dan patiënten in tertiel 1 voor ET-1 en hs-TnT of NT-proBNP.
ET-1-concentratie en nierfunctie-afname
- De grootste eGFR-daling (in ml/min/1,73 m² per jaar) trad op bij patiënten in tertiel voor ET-1 (verandering in eGFR van -2,35 [95%BI: -2,79 tot -1,91] in tertiel 1; -2,08 [95%BI:-2,52 tot -1,63] in tertiel 2; en -3,19 [95%BI: -3,66 tot 2,72] in tertiel 3; P=0,002).
ET-1-concentratie en dapagliflozine
- De gunstige effecten van dapagliflozine op de primaire uitkomstmaat werden niet gemodificeerd door ET-1-concentratie bij analyse met tertielen (P voor interactie=0,47) of als continue variabele (P voor interactie=0,10).
- De effecten van dapagliflozine op secundaire uitkomstmaten of de helling van eGFR werden niet gemodificeerd door baseline ET-1 tertielen.
- Dapagliflozine verlaagde de ET-1-waarden na 12 maanden in vergelijking met placebo (verschil -0,13 pg/ml; 95%BI: -0,25 tot -0,01; P=0,029).
Conclusie
Met behulp van gegevens van DAPA-HF werd aangetoond dat verhoogde serum-ET-1-waarden geassocieerd zijn met slechtere klinische uitkomsten en een snellere daling in nierfunctie bij patiënten met HFrEF. Dapagliflozine had gunstige effecten op klinische uitkomsten ongeacht de concentratie van ET-1 en verlaagde de concentratie van ET-1 na 12 maanden in kleine mate.
Referenties
1. Eroglu E, Kocyigit I, Lindholm B. The endothelin system as target for therapeutic interventions in cardiovascular and renal disease. Clin Chim Acta. 2020;506:92-106.
2. Tsutamoto T, Hisanaga T, Fukai D, et al. Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol. 1995;76(11):803-808.
3. Pousset F, Isnard R, Lechat P, et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 1997;18(2):254-258.
4. Gottlieb SS, Harris K, Todd J, et al. Prognostic significance of active and modified forms of endothelin 1 in patients with heart failure with reduced ejection fraction. Clin Biochem. 2015;48(4-5):292-296.
5. Perez AL, Grodin JL, Wu Y, et al. Increased mortality with elevated plasma endothelin-1 in acute heart failure: an ASCEND-HF biomarker substudy. Eur J Heart Fail. 2016;18(3):290-297.
6. Pirklbauer M, Bernd M, Fuchs L, et al. Empagliflozin inhibits basal and IL-1β-mediated MCP-1/CCL2 and endothelin-1 expression in human proximal tubular cells. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8189.