SGLT2-remmer lijkt vroege reverse hermodellering van hart te stimuleren in T2DM met stabiel CAD

AHA 2018 In de EMPA-HEART Cardiolink-6 studie, verminderde 6 maanden therapie met empagliflozine LV massa, wat bij kan dragen aan de CV voordelen gezien in SGLT2i uitkomstenstudies.

EMPA-HEART Cardiolink-6 Trial: A Randomized Trial Evaluating the Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Structure, Function and Biomarkers in People With Type 2 Diabetes (T2D) and Coronary Heart Disease

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Subodh Verma (Toronto, ON, Canada)

Introductie en methoden

De EMPA-REG OUTCOME studie, die meer dan 7000 volwassenen met type 2 diabetes (T2DM) en bekend met CVD randomiseerde naar behandeling met de SGLT2-remmer empagliflozine of placebo, liet zien dat empagliflozine geassocieerd werd met 14% lager risico op 3-punts MACE, 38% lager risico op CV sterfte, 32% lager risico op sterfte door alle oorzaken en 35% lager risico op ziekenhuisopname voor hartfalen. De mechanismen verantwoordelijk voor deze SGLT2-remmer-geassocieerde CV voordelen zijn nog onduidelijk, maar kunnen natriurese, vermindering van interstitieel oedeem, verminderde preload en afterload en vermindering van LV wandstress, verbeterde nierfunctie en cardiorenale fysiologie, remming van de natrium-waterstof-uitwisseling in het hart en verbeterde cardiale bio-energetica omvatten.

Linker ventrikelmassa (LVM) is een sterke en onafhankelijke voorspeller van ernstige CV uitkomsten, waaronder CV en algemene sterfte, myocardinfarct en hartfalen. De grootte van LVM-regressie correleert met de mate van voordeel voor klinische uitkomsten gezien met farmacologische en devicetherapieën. Deze studie beoogde de impact van SGLT2-remming met empagliflozine op LV hermodellering te evalueren met hart-MRI, de gouden standaard om LVM te evalueren. Een secundair doel was om pathofysiologische mechanismen van empagliflozine-geassocieerde LV hermodellering te identificeren.

423 geschikte patiënten met een historie van T2DM (HbA1c ≥6.5 en ≤10% in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek) en vastgesteld CAD op stabiele (≥2 maanden) achtergrond hyperglycemische therapie werden beoordeeld, van wie 97 werden gerandomiseerd. Cardiale MRI en biomarkers werden bepaald bij baseline en na 6 maanden. LV-volumes, -functie en -massa werden berekend met CVi42 (circle imaging) en LV epicard en endocard werden handmatig afgetekend door twee geblindeerde level 3 readers.

Belangrijkste resultaten

• Behandeling met empagliflozine verlaagde de ambulante bloeddruk (BP) ten opzichte van placebo, met een gecorrigeerd verschil tussen groepen voor systolische BP van -6.78 (95%CI: -11.23 tot -2.32, P=0.003) en voor diastolische BP of -2.07 (95%CI: -5.38 tot 1.25, P=0.22)(ITT analyse).
• Empagliflozine verhoogde hematocriet in vergelijking met placebo, met een gecorrigeerd verschil van 1.91% (95%CI: 0.58-3.24, P=0.006).
• Het primaire eindpunt van verandering in LV massa (geïndexeerd met baseline) was lager in diegenen behandeld met empagliflozine ten opzichte van placebo (adj verschil: -3.35, 955CI: -5.9 tot -0.81, P=0.01).
• Sensitivityanalyses voor LVM-regressie met LVM geïndexeerd voor hoogte of gewicht gaf ook statistisch significante resultaten.
• Een vooraf gespecificeerde subgroupanalyse op basis van baseline LVMI (LVM met papillaire spiermassa geïndexeerd voor lichaamsoppervlak) liet een significante interactie zien (P-interactie: 0.007) voor LVMI ≤60 vs >60 g/m² en het behandeleffect (≤60: adj verschil tussen behandelgroepen: -0.46, 95%CI: -3.44 tot 2.52, >60: adj verschil: -7.26, 95%CI: -11.4 tot -3.12).
• Secundaire cMRI uitkomsten omvatten geen significante verschillen in LVESVI (adj verschil: -1.20, 95%CI; -3.77 tot 1.37, P=0.36) en LVEDVI (adj verschil: -1.16, 95%CI: -4.99 tot 2.66, P=0.55). LVEF liet een tendens zien in de richting van een hogere waarde met empagliflozine (adj verschil: 2.21, 95%CI: -0.23 tot 4.66, P=0.07).
• NT-proBNP, troponine I en oplosbaar ST2 niveaus waren onveranderd door empagliflozinetherapie.
• Er warden geen significante verschillen gezien tussen behandelgroepen in het aantal of type adverse events.

Conclusie

Empagliflozine 10 mg per dag voor 6 maanden verminderde LV massa significant in vergelijking met placebo, in individuen met T2DM en een geschiedenis van stabiel CAD. Deze voordelen werden gezien in een normotensieve populatie, met behouden EF, niet bekend met hartfalen, en bovenop standaardbehandeling, en waren groter in patiënten met een hogere LVMI. Empagliflozinebehandeling was geassocieerd met een significante afname van ambulante systolische BP en stijging van hematocriet. Deze resultaten suggereren dus dat empagliflozine vroege, statistisch en klinisch significante reverse hermodellering stimuleert, wat bij kan dragen aan de CV en HF voordelen die werden gezien in de EMPA-REG OUTCOME studie en andere SGLT2-remmer-studies.

Beperkingen van deze studie die erkend moeten worden, zijn de kleine populatie en de korte follow-up en dat de stabiele en goed behandelde CAD populatie geen opvallende LV hypertrofie had bij baseline, laag BNP en geen HF had. Een sterk punt is dat zowel fysiologische als biologische onderzoeken werden verricht.

Discussie

De discussant Elliott Antman somde ook de in de uitkomstentrials geziene voordelen van SGLT2 remming op: verbeterde glycemie en gewichtsverlies, een vertraagde daling van eGFR en uitgestelde albuminurie, en minder ziekenhuisopname voor HF. Hij beschouwde de EMPA-HEART resultaten in de context van effecten van aliskiren op LV hypertrofie in de ALLAY studie, waarin een vergelijkbare gemiddelde verandering in LVMI werd gezien met aliskiren 300 mg in vergelijking met losartan. Dit is vergelijkbaar met de algemene resultaten gezien met empagliflozine in EMPA-HEART, maar hij merkte op dat een veel grotere daling van LVMI werd gezien in diegenen met LVMI >60 g/m^2.7. Dus, in aanvulling op de al genoemde voordelen van empagliflozinebehandeling, merkte hij op dat preload en afterload verlaagd zijn, en dat mogelijk myocard-bioenergetica verbeterd zijn en dat natrium-waterstofuitwisseling veranderd is. Bovendien speculeerde hij over een effect op epicardiaal vetweefsel.

• Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.