SGLT2-remmer vermindert nadelige uitkomsten over hele spectrum van HF risico in diabetici

12/02/2018

Een subanalyse van de EMPA-REG OUTCOME studie toont dat empagliflozine klinisch voordeel geeft voor diabetische patiënten met of zonder HF en aan diegenen met hoog of laag HF risico.

Effects of empagliflozin on risk for cardiovascular death and heart failure hospitalization across the spectrum of heart failure risk in the EMPA-REG OUTCOME trial
Literatuur - Fitchett D, Butler J, van de Borne P, et al. - Eur Heart J 2018;39:363–370

Achtergrond

De SGLT2-remmer empagliflozine verminder cardiovasculaire (CV) sterfte en ziekenhuisopname voor hartfalen (HF) in patiënten met type 2 diabetes (T2DM) en CV ziekte [1]. Het is niet bekend of het klinisch voordeel van empagliflozine consistent is in diabetische patiënten met en zonder HF, en in diegenen met een hoger of lager HF risico.

In de EMPA-REG OUTCOME studie werden 7020 patiënten met HbA1c tussen 7 en 10%, eGFR >30mL/min/1.73 m2, en bestaand atherosclerotisch CVD, gerandomiseerd om empagliflozine 10 of 25 mg te ontvangen, of placebo eenmaal daags in aanvulling op standaardzorg, en zij werden gevolgd voor een mediaan van 3.1 jaar [2,3].

In deze analyse van de EMPA-REG OUTCOME studie werd het 5-jaars risico op incident HF bepaald in diegenen zonder HF op baseline (89.9% van de studiepopulatie), door gebruik te maken van de 9-variabelen Health ABC HF risicoscore die leeftijd, coronair arterielijden, systolische bloeddruk, hartslag, linker ventrikelhypertrofie, roken, serum albumine, nuchtere bloedglucose en creatinine beschouwt [4,5]. Het HF risico werd geclassificeerd als laag-tot-gemiddeld (5-jaars HF optreden <10%, hoog (10-20%) en zeer hoog (≥20%). Patiënten met onderzoeker-gerapporteerde HF op baseline, diegenen met ten minste één bevestigde HF hospitalisatie tijdens de trial, en diegenen met onderzoeker-gerapporteerde incidente HF (maar zonder een bijkomende HF ziekenhuisopname) tijdens de trial werden gedefinieerd als patiënten met ‘HF burden’.

Belangrijkste resultaten

De frequentie van incidente HF hospitalisatie of CV sterfterisico per 100 patiëntjaren (PY) in de placebogroep nam toe met stijgend HF-risicoprofiel (1.68; 95%CI: 1.31-2.10 in de laag-tot-gemiddeld risicogroep; 4.03; 95%CI: 3.06-5.13 in de hoog-risicogroep; en 7.0; 4.33-10.29 in de zeer-hoogrisicogroep).
De frequentie van incidente HF hospitalisatie of CV sterfterisico in diegenen met HF op baseline was 8.55 (95%CI: 6.33-11.11) per 100 PY.
De frequentie van CVD sterfte en HF hospitalisatie per 1,000 PY in diabetische personen zonder HF op baseline was consistent lager in de empagliflozinegroep ten opzichte van placebo: voor laag/gemiddeld risico: 12.0 vs. 16.8; HR: 0.71; 95%CI: 0.52-0.96; voor hoog risico: 20.7 vs. 40.3; HR: 0.52; 95%CI: 0.36-0.75; voor zeer hoog risico: 38.0 vs. 70.0; HR: 0.55; 95%CI: 0.30-1.00. het voordeel startte vroeg (na 12 weken) en hield aan voor de duur van de studie.
CV mortaliteit was significant verlaagd met empagliflozine ten opzichte van placebo in de 13.6% van de patiënten met HF burden (HR: 0.67; 95%CI: 0.47-0.97), en de absolute risicodaling was 4.9%. Het relatieve voordeel was vergelijkbaar in de 86.4% patiënten zonder HF burden (algemene HR: 0.63; 95%CI: 0.48–0.84; HR voor de laag-tot-gemiddelde groep: 0.65; 95%CI: 0.45-0.94; HR voor hoog risico: 0.57; 95%CI: 0.38-0.88; HR voor zeer hoog risico: 0.49; 95%CI: 0.24-1.02).

Conclusie

Een subanalyse van de EMPA-REG OUTCOME studie liet zien dat empagliflozine klinisch voordeel oplevert voor diabetische patiënten met of zonder HF en aan diegenen met hoog en laag HF-risico. Dit voordeel trad op na 12 weken en hield aan gedurende de studie.

Redactioneel commentaar

In het redactioneel commentaar geeft Paneni [6] inzichten in de pathofysiologie van vroeg voordeel van empagliflozine, zoals de effecten op glycemische controle, osmotische diurese en bloeddruk, evenals de remming van de natrium-waterstof uitwisseling en de tragere progressie van nierziekte. Hij merkt ook een aantal beperkingen van de studie op, waaronder dat HF ziekenhuisopnames die niet centraal geverifieerd werden, het gebrek aan specifieke cardiale maten zoals ejectiefractie, de mogelijke onderschatting van HF prevalentie en incidentie, en het lage aantal events in de HF risico-subgroepen.

De auteur eindigt met “Over het algemeen levert deze studie nieuwe inzichten die doen geloven dat empagliflozine, en misschien andere SGLT2-remmers, effect hebben over het hele spectrum van diabetische hartziekte, van vroege stadia van diabetische cardiomyopathie tot congestief HF.” (…) “Deze ‘zelf-limiterende’ actie van SGLT2-remmers doet vermoeden dat ze ook gebruik kunnen worden in patiënten zonder diabetes (i.e. prediabetes, obesitas, hypertensie) om nadelige hart-hermodellering en -dysfunctie te voorkomen. Toekomstige studies zullen ons helpen om empagliflozine verder te karakteriseren en het potentieel ervan en dat van andere SGLT2-remmers op waarde te schatten, om de HF epidemie te bevechten.”

Referenties

1. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. EMPA REG OUTCOME Investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOMEVR trial. Eur Heart J 2016;37:1526–1534.

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

3. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMETM). Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.

4. Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, et al. Incident heart failure prediction in the elderly: the health ABC heart failure score. Circ Heart Fail 2008;1:125–133.

5. Kalogeropoulos A, Psaty BM, Vasan RS, et al. Validation of the health ABC heart failure model for incident heart failure risk prediction: the Cardiovascular Health Study. Circ Heart Fail 2010;3:495–502.

6. Paneni F. Empagliflozin across the stages of diabetic heart disease. European Heart Journal (2018) 39, 371–373

Download deze slide Vind dit artikel online op Eur Heart J