SGLT2-remmers verlagen risico op nieuwe diabetes bij patiënten met HVZ of nierziekte

SGLT2-remming verminderde de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes met 26% tot 33% in vergelijking met placebo bij patiënten met HVZ of CNS, zoals blijkt uit een gepoolde analyse van de DELIVER- en DAPA-HF-studies en een meta-analyse van 7 RCT’s.

 Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Ostrominski JW, Højbjerg Lassen MC, Claggett BL, et al. - Eur Heart J. 2024 Nov 21:ehae780 [Online ahead of print]. doi: 10.1093/eurheartj/ehae780/.

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met HF, een andere vorm van HVZ of een nierziekte is preventie of uitstel van diabetes van belang om de gezondheidsuitkomsten van deze risicogroepen te verbeteren.

Doel van de studie

Het doel van de studie was om het effect van SGLT2-remmers op de ontwikkeling van diabetes te bepalen bij HF-patiënten over het LVEF-spectrum en over het bredere spectrum van HVZ of CNS.

Methoden

Om het effect van dapagliflozine (10 mg eenmaal daags) versus placebo op nieuw ontstane diabetes bij HF over het gehele LVEF-spectrum te beoordelen, voerden de auteurs een gepoolde analyse op deelnemersniveau uit van 2 internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s: de DAPA-HF-studie (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) en DELIVER-studie (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) [1,2]. Belangrijke inclusiecriteria waren onder andere HF-klachten van NYHA-klasse II-IV, LVEF ≤40% (DAPA-HF) of >40% (DELIVER) en een verhoogde NT-proBNP-waarde. In de huidige analyse werden 5623 deelnemers met HbA1c <6,5%, zonder diabetes in de voorgeschiedenis en zonder glucoseverlagende therapie bij aanvang van de studie geïncludeerd.

Om de samengestelde effecten van SGLT2-remmers versus placebo op nieuw ontstane diabetes te onderzoeken, zochten de auteurs in PubMed en Embase systematisch naar RCT’s waarin een SGLT2-remmer (dapagliflozine of empagliflozine) werd vergeleken met placebo bij ≥1000 volwassen patiënten met HVZ of een nieraandoening, gepubliceerd tussen 1 januari 2015 en 1 januari 2024. Vervolgens voerden ze een meta-analyse op studieniveau met inverse-variantieweging uit van de geïncludeerde complementaire onderzoeken met cardiovasculaire en nieruitkomsten (n=17.855). Dit waren onderzoeken bij patiënten met HF (DELIVER, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved en EMPEROR-Reduced) [1-5], met CNS (DAPA-CKD en EMPA-KIDNEY) [6,7] of na een acuut MI (DAPA-MI) [8].

Uitkomstmaten

In de gepoolde analyse van de DAPA-HF- en DELIVER-studies was de uitkomstmaat de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes, gedefinieerd als de nieuwe start van een glucoseverlagende behandeling tijdens de follow-up. In de meta-analyse van de 7 studies verschilde de definitie van nieuw ontstane diabetes tussen de studies.

Belangrijkste resultaten

Gepoolde analyse op deelnemersniveau van DAPA-HF en DELIVER

• In de gepoolde analyse van de DAPA-HF- en DELIVER-studies verlaagde dapagliflozine de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes vergeleken met placebo gedurende een mediane follow-uptijd van 22 maanden (2,3% vs. 3,5%; HR: 0,67; 95%BI: 0,49-0,91; P=0,012; geschatte number needed to treat (NNT): 83).
• Het behandeleffect van dapagliflozine op het optreden van diabetes was vergelijkbaar tussen de 2 studies (P voor interactie=0,67).
• Subgroepanalyse liet in het algemeen consistente resultaten zien in subgroepen gestratificeerd naar leeftijd, geslacht, LVEF-categorie, glykemische status bij studieaanvang of eGFR-categorie (alle P voor interactie>0,05).
• Wanneer LVEF werd geanalyseerd als een continue variabele, was er geen bewijs van heterogeniteit in het behandeleffect van dapagliflozine versus placebo op nieuw ontstane diabetes over het LVEF-spectrum (P voor interactie=0,98).
• De frequentie van ernstige nadelige events was hoger bij patiënten die voor het eerst diabetes ontwikkelden dan bij degenen zonder diabetes (71,3% vs. 37,1%), ongeacht de toegewezen studiearm (P voor interactie=0,54). Ketoacidose of ernstige hypoglykemische events werden echter niet waargenomen in beide behandelgroepen.

Meta-analyse op studieniveau van onderzoeken met cardiovasculaire en nieruitkomsten

• De meta-analyse van 7 RCT’s liet zien dat SGLT2-remming het aantal nieuwe gevallen van diabetes verminderde vergeleken met placebo gedurende een mediane follow-up met een bereik van 11,6 maanden tot 2,4 jaar (HR: 0,74; 95%BI: 0,65-0,85; P<0,001; P voor heterogeniteit=0,42; geschatte NNT: 77).

Conclusie

In een gepoolde analyse op deelnemersniveau van de DAPA-HF- en DELIVER-studies verminderde dapagliflozine de incidentie van nieuw gediagnosticeerde diabetes met 33% vergeleken met placebo bij HF-patiënten, ongeacht de HbA1c-waarde, LVEF of eGFR bij studieaanvang en zonder het risico op hypoglykemie te verhogen. Daarnaast toonde een meta-analyse op studieniveau van 7 grootschalige RCT’s dat een SGLT2-remmer het aantal nieuwe gevallen van diabetes met 26% verminderde vergeleken met placebo bij patiënten met HVZ, zoals HF, of CNS. De auteurs concluderen dat “deze bevindingen het begrip van de brede gunstige cardiovasculaire-nier-metabolische effecten van SGLT2-remmers vergroten en de nadruk leggen op het potentieel van robuuste implementatie-inspanningen om de last van diabetes over het gehele HF-spectrum te verminderen”.

Vind dit artikel online op Eur Heart J.

Referenties

1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303
2. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. Dapagiflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022;387:1089–98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206286
3. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413–24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022190
4. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021;385:1451–61. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107038
5. Filippatos G, Butler J, Farmakis D, Zannad F, Ofstad AP, Ferreira JP, et al. Empagliflozin for heart failure with preserved left ventricular ejection fraction with and without diabetes. Circulation 2022;146:676–86. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059785
6. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436–46. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024816
7. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023;388:117–27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204233
8. James S, Erlinge D, Storey RF, McGuire DK, de Belder M, Eriksson N, et al. Dapagliflozin in myocardial infarction without diabetes or heart failure. NEJM Evid 2024;3: EVIDoa2300286. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2300286