Snelle en aanhoudende omkering van P2Y12 remmer-geïnduceerde plaatjesremming met reversal agent
Infusie van het reversal agent PB2452 resulteerde in directe en aanhoudende omkering van plaatjesremming door de P2Y12 remmer ticagrelor in gezonde vrijwilligers in een fase 1 trial.
Antibody-Based Ticagrelor Reversal Agent in Healthy VolunteersLiteratuur - Bhatt DL, Pollack CV, Weitz JI, et al. - N Eng J Med 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1901778
Introductie en methoden
De orale P2Y12 receptorantagonist ticagrelor is geassocieerd met verhoogd bloedingsrisico, dat enkele dagen aanhoudt na het stoppen met medicatie {1]. Richtlijnen bevelen aan om ten minste 3-7 dagen voor chirurgie te stoppen met medicatie [2,3]. Het bereiken van hemostase kan een uitdaging zijn in patiënten die P2Y12 remmers nemen en spontane grote bloedingen hebben (intracranieel of gastro-intestinaal) of in diegenen die urgente invasieve behandelingen behoeven [4,5]. Plaatjestransfusies blijken ineffectief te zijn in het omkeren van anti-plaatjeseffecten van ticagrelor.
Tot op heden zijn er geen reversal agents voor P2Y12 receptorantagonisten. Ticagrelor is een reversibele antagonist, wat het mogelijk maakt om een specifiek reversal agent te ontwikkelen. PB2452 is ontwikkeld als een neutraliserend monoklonaal antilichaam dat ticagrelor en zijn actieve metaboliet bindt met hoge affiniteit [6].
Deze single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, enkelvoudige-oplopende dosis, fase 1 trial onderzocht de veiligheid, effectiviteit en farmacokinetische profielen van intraveneuze PB2452 in gezonde vrijwilligers (n=64) die werden behandeld met ticagrelor 48 uur voor infusie van PB2452. Tien opeenvolgende dosis cohorten werden uitgevoerd en vrijwilligers in alle cohorten werden gerandomiseerd in een 3:1 ratio om PB2452 (n=48) of placebo (n=16) te ontvangen. Primaire effectiviteitsuitkomst was omkering van antiplaatjeseffecten van ticagrelor bepaald door plaatjesaggregatie met gebruik van licht transmissie aggregometrie. Primaire veiligheidsuitkomst was frequency en ernst van nadelige events.
Belangrijkste resultaten
- Van de vrijwilligers die PB2452 namen, rapporteerden 17 (35%) 27 nadelige events, voornamelijk events die te maken hadden met de infusielocatie, en van de vrijwilligers die placebo namen rapporteerden 2 (12%) 3 nadelige events. Er waren geen toxische effecten of infusie-gerelateerde reacties. Ook waren er geen sterftes, ziekenhuisopnames of stoppen van het trial medicijn door nadelige events.
- Van degenen die PB2452 ontvingen, hadden 21 (44%) individuen aantoonbare antimedicatie antilichamen na blootstelling, waarvan 15 (31%) al positief waren voor blootstelling. In diegenen die placebo ontvingen hadden 3 (19%) individuen antimedicatie antilichamen, waarvan 2 (12%) reeds bestaande antilichamen had.
- 30-minuten infusie van 3.0 en 9.0 g PB2452 resulteerde in een significant grotere toename van plaatjesaggregatie in vergelijking met placebo. Maximale omkering vond plaats na 30 minuten en hield aan voor 1-2 uur.
- Initiële 3.0 g bolus en 8.0 uur infusie van 18.0 g PB2452 resulteerde in een verlengde omkering van ~12 uur, maar de start van omkering was vertraagd met ~2 uur.
- Bolus van 6.0 g PB2452 gevolgd door 12 of 16 uur infusie van 18.0 g PB2452 resulteerde in snelle omkering (binnen 5 minuten na bolus) en hield aan voor 16-24 uur.
- In cohorten 7-10 (met initiële bolus en verlengde infusie van PB2452) hadden vrijwilligers die PB2452 ontvingen een significanter grotere toename in plaatjesaggregatie in vergelijking met degenen die placebo ontvingen voor alle tijdspunten (5 min-20 uur, P<0.001). Data werd bevestigd met point-of-care P2Y12 plaatjesreactiviteitstest en vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) assay (significante correlatie voor alle vergelijkingen).
- In cohort 9 en 10 was gemiddelde plaatjesaggregatie hersteld na start met PB2452 ((≥80% van baseline) op alle tijdspunten tot 20 uur. Vergelijkbare data werd gezien met point-of-care P2Y12 plaatjesreactiviteitstest en VASP assay.
- Geen protrombotisch rebound effect in plaatjesreactiviteit na acute ticagrelor omkering werd gevonden.
Conclusie
In deze fase 1 trial bleek infusie van PB2452 veilig te zijn en resulteerde in snelle en aanhoudende omkering van plaatjesremming door ticagrelor in gezonde vrijwilligers, gemeten door meerdere plaatjestesten.
Referenties
1. Brilinta (ticagrelor). Wilmington, DE: Astra Zeneca, 2016 (package insert).
2. Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery. a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2011;58:e123-e210.
3. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the task force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213-60.
4. Ducrocq G, Amarenco P, Labreuche J, et al. A history of stroke/transient ischemic attack indicates high risks of cardiovascular event and hemorrhagic stroke in patients with coronary artery disease. Circulation 2013; 127: 730-8.
5. Bhatt DL. Intensifying platelet inhibition — navigating between Scylla and Charybdis. N Engl J Med 2007; 357:2078-81.
6. Buchanan A, Newton P, Pehrsson S, et al. Structural and functional characterization of a specific antidote for ticagrelor. Blood 2015; 125:3484-90.