Statinetherapie verhoogt PCSK9 en Lp(a) niveaus in patiënten met hoog CV risico
In een subanalyse van de ILLUMINATE studie waren PCSK9 en Lp(a) niveaus dosisafhankelijk verhoogd door atorvastatine in patiënten met hoog CV risico.
Effect of atorvastatin, cholesterol ester transfer protein inhibition, and diabetes mellitus on circulating proprotein subtilisin kexin type 9 and lipoprotein(a) levels in patients at high cardiovascular riskLiteratuur - Arsenault BJ, Petrides F, Tabet F, et al. - J Clin Lipidol 2018; 12: 130–136
Achtergrond
Statines verminderen lage dichtheid lipoproteïne cholesterol (LDL-c) niveaus, verhogen de expressie van proproteïne subtilisine kexine type 9 (PCSK9) niveaus en kunnen lipoproteïne a (Lp(a)) niveaus verhogen [1-3]. In deze subanalyse van de ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events ) studie, werd de impact van verschillende doses statine op circulerende PCSK9 en Lp (a) niveaus geëvalueerd bij patiënten met hoog CV risico, met of zonder type 2 diabetes (T2DM) en met of zonder de toevoeging van een cholesterol ester transfer proteïne (CETP).
De ILLUMINATE studie omvatte 15067 personen in de leeftijd van 45-75 jaar, met een geschiedenis van een myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, onstabiele angina, perifere vaatziekte of cardiale revascularisatie binnen 30 dagen tot 5 jaar voorafgaand aan screening [4]. Tijdens een inloopperiode van 4-10 weken kregen de patiënten atorvastatine, dat met tussenpozen van 2 weken naar behoefte werd getitreerd om LDL-c-waarden <100 mg/dL te bereiken. Patiënten die het LDL-c-doelwit hadden bereikt, werden willekeurig toegewezen aan ofwel atorvastatine plus 60 mg torcetrapib of atorvastatine plus placebo [4].
Voor deze analyse werden 594 patiënten die torcetrapib en atorvastatine gebruikten in een verhouding van 1: 2 gematched met 1151 patiënten die placebo en atorvastatine kregen. Plasma PCSK9 en Lp(a) niveaus werden gemeten bij de aanvang (na de inloopperiode) en 3 maanden na randomisatie.
Belangrijkste resultaten
Bij aanvang van de studie:
- Plasma PCSK9 en Lp(a) niveaus waren dosisafhankelijk verhoogd met toenemende doses atorvastatine.
- In vergelijking met patiënten zonder T2DM hadden degenen met T2DM hogere PCSK9 (357 ± 123 vs 338 ± 115 ng/mL; P=0.0012) en lagere Lp(a) niveaus (28 ± 32 vs 32 ± 33 mg/dL; P=0.0005).
- Ongeacht de T2DM status waren hogere doses atorvastatine geassocieerd met hogere PCSK9 niveaus en hogere Lp(a) niveaus.
Na 3 maanden behandeling:
- Plasma PCSK9 niveaus waren significant verhoogd in patiënten behandeld met torcetrapib (+13.1 ± 125.3 ng/mL; +3.7%; P=0.005), maar niet in patiënten behandeld met placebo (+2.6 ± 127.9 ng/mL; +0.7%; P=0.39).
- Verhogingen in PCSK9 niveaus met torcetrapib waren alleen statistisch significant in patiënten met T2DM.
- Plasma Lp(a) niveaus waren significant verlaagd in patiënten behandeld met torcetrapib (-3.4 ± 10.7 mg/dL; -11.1%; P <0.0001), maar niet in patiënten behandeld met placebo (+0.3 ± 9.4 mg/dL; +0.1%; P=0.92).
Conclusie
In een subanalyse van de ILLUMINATE studie, in patiënten met hoog CV risico, waren PCSK9 en Lp(a) niveaus dosisafhankelijk verhoogd door atorvastatine. De aanwezigheid van T2DM was geassocieerd met hogere PCSK9 niveaus en lagere Lp(a) niveaus. Cholesterol ester transfer proteïne remming door torcetrapib verhoogde in lichte mate PCSK9 niveaus en verlaagde Lp(a) niveaus.
Referenties
1. Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454–1459.
2. Awan Z, Seidah NG, Macfadyen JG, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial. Clin Chem. 2012;58:183–189.
3. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1236–1246.
4. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109–2122.