Studieresultaten van enlicitide voor hypercholesterolemie na 52 weken

In CORALreef Lipids bij patiënten met ASCVD of een risico daarop en een verhoogde LDL-c-waarde verlaagde de orale PCSK9-remmer enlicitide LDL-c na 24 en 52 weken vergeleken met placebo en verminderde het ook niet-HDL-c, apoB en Lp(a) na 24 weken. Er waren geen duidelijke veiligheidsrisico’s.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Navar AM, Mikhailova E, Catapano AL, et al. - A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. N Engl J Med. 2026;394:529-539. doi: 10.1056/NEJMoa2511002

Introductie en methoden

Achtergrond

Hoewel PCSK9-remmers de LDL-c-waarde effectief verlagen [1-3], worden ze in de klinische praktijk weinig gebruikt [4]. Een mogelijke belemmering is dat ze alleen als injectie verkrijgbaar zijn. Onlangs lieten kortdurende fase 1- en 2-studies (tot 8 weken) zien dat enlicitide decanoaat, een oraal macrocyclisch peptide dat de binding van PCSK9 aan LDL-receptoren remt, de LDL-c- waarde verlaagde [5,6].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van enlicitide bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstig ASCVD-event of een risico daarop gedurende een periode van 52 weken.

Methoden

De CORALreef Lipids-studie (A Study of Enlicitide Decanoate (Oral PCSK9 Inhibitor) in Adults with Hypercholesterolemia) was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 2909 volwassenen werden geïncludeerd die een voorgeschiedenis van een ernstig ASCVD-event (bijvoorbeeld ACS, coronaire revascularisatie, MI, ischemische beroerte) en LDL-c ≥55 mg/dl (≥1,4 mmol/l) hadden of die een gemiddeld tot hoog risico liepen op een eerste ASCVD-event en LDL-c ≥70 mg/dl (≥1,8 mmol/l) hadden. De deelnemers werden gerandomiseerd in een 2:1-verhouding naar enlicitide 20 mg eenmaal daags of placebo gedurende 52 weken, naast stabiele lipidenverlagende therapie. Na de behandeling voltooiden de patiënten een follow-upperiode voor de veiligheidsbeoordeling van 8 weken of konden ze deelnemen aan een aparte uitbreidingsstudie met open label.

Uitkomstmaten

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was de gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken. Belangrijke secundaire, voor multipliciteit gecontroleerde werkzaamheidsuitkomstmaten waren de gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de studieaanvang tot 52 weken, de gemiddelde procentuele verandering in de niet-HDL-c- en apoB-waarden vanaf de studieaanvang tot 24 weken en de procentuele verandering in de Lp(a)-waarde vanaf de studieaanvang tot 24 weken.

De veiligheidsuitkomstmaten waren onder meer de frequentie van nadelige events en die van nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel. Vooraf gespecificeerde veiligheidsonderwerpen van klinisch belang waren nieuwe of verergerende DM en door medicatie veroorzaakte leverbeschadiging.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Bij de studieaanvang was de gemiddelde ± SD LDL-c-waarde in de gehele studiepopulatie 96,1 ± 38,9 mg/dl. Na 24 weken was de kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde (dit was de primaire uitkomstmaat) -57,1% (95%BI: -61,8% tot -52,5%) bij patiënten die werden behandeld met enlicitide (n=1935) en 3,0% (95%BI: 0,9-5,1%) bij patiënten die placebo kregen (n=969) (geschat verschil tussen de groepen: -55,8 procentpunten; 95%BI: -60,9 tot -50,7; P<0,001).
• Wat betreft de eerste belangrijke secundaire uitkomstmaat was het gecorrigeerde groepsverschil in de LS-gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de studieaanvang tot 52 weken voor enlicitide versus placebo -47,6 procentpunten (95%BI: -52,7 tot -42,5; P<0,001).
• Vanaf de studieaanvang tot 24 weken was het gecorrigeerde groepsverschil in de LS-gemiddelde procentuele verandering voor enlicitide versus placebo -53,4 procentpunten (95%BI: -55,5 tot -51,2; P<0,001) voor de niet-HDL-c-waarde en -50,3 procentpunten (95%BI: -52,1 tot -48,5; P<0,001) voor de apoB-concentratie. Ook na 52 weken waren er nog grote verschillen tussen de behandelgroepen.
• Tot slot was het groepsverschil in de mediane procentuele verandering in de Lp(a)-waarde vanaf de studieaanvang tot 24 weken -28,2 procentpunten (95%BI: -30,3 tot -26,0; P<0,001).

Veiligheid

• Tijdens de behandelperiode van 52 weken en de daaropvolgende follow-up van 8 weken was de incidentie van nadelige events 64,3% in de enlicitidegroep en 62,1% in de placebogroep (geschat verschil: 2,2%; 95%BI: -1,5% tot 5,9%).
• Er was ook geen duidelijk verschil in de frequentie van ernstige nadelige events (9,9% vs. 12,0%; geschat verschil: -2,1%; 95%BI: -4,6% tot 0,3%), van nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel (3,1% vs. 4,1%) of van sterfgevallen (0,7% vs. 0,7%) tussen de enlicitide- en de placebogroep.

Conclusie

In de CORALreef Lipids-studie onder patiënten met ASCVD of een risico daarop en een verhoogde LDL-c-waarde resulteerde behandeling met oraal enlicitide in een placebogecorrigeerde verlaging van de LDL-c-waarde met 56 procentpunten vanaf de studieaanvang tot 24 weken en met 48 procentpunten vanaf de studieaanvang tot 52 weken. Bovendien verlaagde enlicitide de niet-HDL-c-, apoB- en Lp(a)-waarden vanaf de studieaanvang tot 24 weken in vergelijking met placebo. Het veiligheidsprofiel van enlicitide liet geen duidelijke veiligheidsrisico’s zien.

Vind dit artikel online op N Engl J Med.

Referenties

1. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020;382:1507-19.
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713-22.
3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
4. Hwang J, Peterson ED, Gupta A, Decicco E, Sarnes E, Navar AM. Prescriber uptake and use of novel lipid-lowering therapies. J Am Heart Assoc 2025;14(9):e040768.
5. Johns DG, Campeau L-C, Banka P, et al. Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low density lipoprotein receptor. Circulation 2023;148:144-58.
6. Ballantyne CM, Banka P, Mendez G, et al. Phase 2b randomized trial of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616. J Am Coll Cardiol 2023;81:1553-64.