Ticagrelor verbetert snelheid coronaire bloedstroom

21/01/2013

Ticagrelor kan de adenosine-geïnduceerde coronaire bloedstroomsnelheid en het gevoel van dyspneu versterken bij gezonde mannelijke patiënten via een adenosine–gemedieerd mechanisme.

Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans
Literatuur - Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al - J Am Coll Cardiol, 4 jan 2013

Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al.
J Am Coll Cardiol 2013 Jan 4. pii: S0735-1097(12)05734-8. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.032. [Epub]

Achtergrond

Ticagrelor is een nieuw, oraal, direct werkende, reversibel bindende P2Y12 receptor antagonist, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom [1]. In de PLATO ((Platelet Inhibition and Patient Outcomes) studie verminderde ticagrelor de incidentie van myocardinfarct, beroerte of vasculaire sterfte significant, in vergelijking met standaard behandeling met clopidogrel [2]. Dyspneu en symptomatische ventriculaire pauzes kwamen vaker voor bij patiënten die ticagrelor kregen dan bij hen die clopidogrel kregen. Onderzoeksresultaten hebben gesuggereerd dat ticagrelor de adenosine-geïnduceerde coronaire bloedstroom snelheid en de sensatie van dyspnoe kan verhogen bij gezonde mannelijke patiënten door middel van een adenosine-gemedieerd mechanisme. [3,4]. Om te bepalen of ticagrelor de coronaire bloedstroom vergroot en dyspneu verlicht bij mensen, werden 40 gezonde mannelijke patiënten gerandomiseerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie naar een enkele dosis van 180 mg ticagrelor of placebo in een cross-over design. Coronaire bloedstroom snelheid (CBFV) werd gemeten met transthoracale Doppler echocardiografie in rust na multipele stapsgewijze adenosine infusie gegeven voor en na het middel of placebo, en opnieuw na de infusie van theofylline.

Belangrijkste resultaten

De adenosine-geïnduceerde CBFV-area onder de curve (AUC) steeg met 15% (95% BI, 9-21) met ticagrelor versus 4% (95% BI; -1 tot 10) voor placebo (p = 0,008). Er was een significante toename in CBFV als adenosine werd gegeven met 50 mcg / kg / min en 80 mcg / kg / min (95% CI; 0.1-10.0 en 6,7 29.1, respectievelijk, P <0,001).
In beide behandelingsgroepen werd de CBFV significant afgezwakt door theofylline, zonder significante verschillen tussen patiënten die ticagrelor of placebo kregen (p = 0,39).
Ticagrelor verhoogde de sensatie van dyspneu aanzienlijk bij adenosine doseringen van 110 mcg / kg / min en 140 mcg / kg / min, terwijl geen verschil werd waargenomen in de placebogroep.

Conclusie

Naast het bevorderen van myocardiale perfusie zijn er extra adenosine-gemedieerde cardioprotectieve effecten die kunnen worden verhoogd bij patiënten die worden behandeld met ticagrelor, zoals ischemische preconditioning, remming van ontstekingsreacties en remming van bloedplaatjesactivatie. Verdere klinische studies moeten bepalen of dit adenosine-gemedieerde secundaire werkingsmechanisme van ticagrelor een plausibele mechanistische verklaring kan zijn voor de cardioprotectieve effecten.

Referenties

van Giezen JJ, Tomlinson W, Berntsson P, et al. AZD6140 (ticagrelor) binds to the human P2Y12 receptor independently from ADP, but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. J Thromb Haemost 2009;7:1556–65.
Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57.
Burki NK, Dale WJ, Lee LY. Intravenous adenosine and dyspnea in humans. J Appl Physiol 2005;98:180 –5.
Lerman BB, Belardinelli L. Cardiac electrophysiology of adenosine. Basic and clinical concepts. Circulation 1991;83:1499 –509.

Abstract

Objectives
This study was undertaken to determine if ticagrelor augments adenosine-induced coronary blood flow and the sensation of dyspnea in human subjects.

Background
Ticagrelor is a P2Y(12) receptor antagonist that showed superior clinical benefit versus clopidogrel in a Phase III trial (PLATO [Platelet Inhibition and Patient Outcomes]). Ticagrelor has been shown to inhibit cell uptake of adenosine and enhance adenosine-mediated hyperemia responses in a dog model.

Methods
In this double-blind, placebo-controlled study, 40 healthy male subjects were randomized to receive a single dose of ticagrelor (180 mg) or placebo in a crossover fashion. Coronary blood flow velocity (CBFV) was measured by using transthoracic Doppler echocardiography at rest after multiple stepwise adenosine infusions given before and after study drug, and again after the infusion of theophylline.

Results
Ticagrelor significantly increased the area under the curve of CBFV versus the adenosine dose compared with placebo (p = 0.008). There was a significant correlation between ticagrelor plasma concentrations and increases in the area under the curve (p < 0.001). In both treatment groups, the adenosine-induced increase in CBFV was significantly attenuated by theophylline, with no significant differences between subjects receiving ticagrelor or placebo (p = 0.39). Furthermore, ticagrelor significantly enhanced the sensation of dyspnea during adenosine infusion, and the effects were diminished by theophylline.

Conclusions
Ticagrelor enhanced adenosine-induced CBFV and the sensation of dyspnea in these healthy male subjects via an adenosine-mediated mechanism.