Toediening P2Y12-remmer pre-PCI en stent-geïnduceerde endotheeldysfunctie en inflammatie in ACS
ACS-patiënten die prasugrel kregen voor PCI hadden minder endotheeldysfunctie en plaatjes-aggregatie, maar die op clopidogrel en ticagrelor niet. Behandeling na PCI gaf ook geen bescherming.
Effects of clopidogrel vs. prasugrel vs. ticagrelor on endothelial function, inflammatory parameters, and platelet function in patients with acute coronary syndrome undergoing coronary artery stenting: a randomized, blinded, parallel studyLiteratuur - Schnorbus B, Daiber A, Jurk K et al., - Eur Heart J. 2020. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz917
Van coronaire arteriestenting is beschreven dat het in verband staat met een immuun/inflammatierespons en verstoorde coronaire en perifere endotheelreactiviteit. Hoewel de precieze mechanismen onduidelijk zijn, zijn er aanwijzingen dat mechanisch trauma kan leiden tot endotheeldysfunctie [1,2]. Dit kan nadelige vasculaire reacties uitlokken zoals stentrestenose en stenttrombose [3]. De mate van endotheeldysfunctie vroeg na stenting heeft prognostische waarde [4,5].
Plaatjesfunctie en endotheelfunctie interacteren, hetgeen met name relevant is in de context van acute coronairsyndromen (ACS). Na stenting induceren de combinatie van plaatjesactivatie en mechanische schade, via mediatoren van inflammatie en oxidatieve stress, leukocytchemotaxis, plaatjesaggregatie en endotheeldysfunctie [6].
Van de P2Y12-remmers clopidogrel en ticagrelor is aangetoond dat zij de endotheelfunctie verbeterende in patiënten met stabiel coronairlijden, hoewel dit in geval van clopidogrel van voorbijgaande aard was [7-9]. Het is tot op heden onduidelijk of verschillende P2Y12-remmers wat dit betreft verschillende effecten hebben.
Deze studie [7] onderzocht daarom de impact van anti-aggreganten op endotheelfunctie, zoals bepaald met ‘conduit artery flow-mediated dilation’ (FMD), plaatjesremming en inflammatoire biomarkers op gerandomiseerde, geblindeerde wijze in een groep patiënten die PCI ondergaan voor ACS. Het primaire eindpunt was verandering van FMD 1 dag, 1 week en 1 maand na PCI in 90 patiënten met onstabiele angina (n=41) of NSTEMI (n=49) gerandomiseerd naar clopidogrel (enkele dosering van 600 mg, gevolgd door 75 mg eenmaal daags), prasugrel (eenmaal 60 mg, daarna 10 mg per dag) of ticagrelor (eenmaal 180 mg, dan 90 mg tweemaal daags).
Initieel werden 56 patiënten gerandomiseerd en behandeld aan het eind van het screeningsbezoek, maar na een door EMA geadviseerde wijziging van het protocol werden randomisatie en eerste toediening van de studiemedicatie verschoven naar direct na PCI.
Belangrijkste resultaten
- Na de eerste medicatietoediening volgens het originele protocol, verbeterde FMD in alle behandelgroepen, met 1.5% met clopidogrel, 1.9% met prasugrel en 0.8% met ticagrelor (P=0.727). 1 dag na PCI was FMD verminderd met 3.8% met clopidogrel (P=0.008 vs. screening) en 3.5% (P<0.001) maar niet met prasugrel (-0.7%, P=0.734).
- Prasugrel toonde een verbetering in het primaire eindpunt ten opzichte van clopidogrel (gemiddeld verschil: 2.13, 95%CI: 0.68-3.58, P=0.0047) en ticagrelor (gemiddeld verschil: 1.57, 95%CI: 0.31-2.83, P=0.155). Ticagrelor en clopidogrel verschilden niet significant ten aanzien van het primaire eindpunt (0.55%, 95%CI: -0.73 tot 1.82, P=0.39).
- De geobserveerde verschillen werden ook gezien als alleen NSTEMI patiënten werden geanalyseerd, maar niet wanneer de analyse beperkt werd tot patiënten met onstabiele angina.
- Een interactie werd gezien tussen het effect van medicatie en tijdstip van toediening, namelijk dat bij het originele protocol prasugrel significant verschilde van zowel clopidogrel als ticagrelor, maar deze vergelijkingen lieten geen significante verschillen zien bij het protocol na de aanpassing.
- In het cohort dat het originele protocol doorliep werden plasma biomarkers bepaald. Na PCI waren IL-6 levels significant lager in de prasugrelgroep ten opzichte van clopidogrel en ticagrelor, en een vergelijkbare tendens werd gezien voor sE-selectin. Andere biomarkers verschilden niet tussen groepen.
- ADP-geïnduceerde plaatjesaggregatiecapaciteit was lager in de prasugrel en ticagrelorgroepen na 2 uur na eerste toediening, en met prasugrel ook na 1 dag en 1 maand post-PCI.
Conclusie
Deze studie vergeleek het effect van drie P2Y12-remmers op markers van endotheelfunctie, plaatjesfunctie en inflammatie/oxidatieve stress in patiënten die PCI ondergingen voor ACS, om te bepalen of deze middelen het gevolgen van mechanische schade aan de vaatwand en endotheel door PCI kunnen verminderen. Toediening van antiplaatjestherapie net voor PCI verbeterde FMD met alle geteste P2Y12-remmers. Prasugrel voorkwam de endotheeldysfunctie geassocieerd met stenting en remde plaatjesaggregatie meer dan de andere middelen. Wanneer de medicatie direct na PCI werd toegediend, werd het beschermende effect van prasugrel niet gezien.
Referenties
1. Papp J, Kenyeres P, Toth K. Clinical importance of antiplatelet drugs in cardiovascular diseases. Clin Hemorheol Microcirc 2013;53:81–96.
2. Reinhart WH. Platelets in vascular disease. Clin Hemorheol Microcirc 2013;53: 71–79.
3. Park DW, Yun SC, Lee JY, et al. C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and cardiovascular events after drug-eluting stent implantation. Circulation 2009;120: 1987–1995.
4. Warnholtz A, Ostad MA, Heitzer T, et al. Effect of tirofiban on percutaneous coronary intervention-induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2005;95:20–23.
5. Spiro JR, Digby JE, Ghimire G, et al. Brachial artery low-flow-mediated constriction is increased early after coronary intervention and reduces during recovery after acute coronary syndrome: characterization of a recently described index of vascular function. Eur Heart J 2011;32:856–866.
13. Gori T. Endothelial function: a short guide for the interventional cardiologist. Int J Mol Sci 2018;19.
6. Ostad MA, Nick E, Paixao-Gatinho V, et al. Lack of evidence for pleiotropic effects of clopidogrel on endothelial function and inflammation in patients with stable coronary artery disease: results of the double-blind, randomized CASSANDRA study. Clin Res Cardiol 2011;100:29–36.
7. Warnholtz A, Ostad MA, Velich N, et al. A single loading dose of clopidogrel causes dose-dependent improvement of endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease: results of a double-blind, randomized study. Atherosclerosis 2008;196:689–695.
8. He M, Li D, Zhang Y, et al. Effects of different doses of ticagrelor on platelet aggregation and endothelial function in diabetic patients with stable coronary artery disease. Platelets 2019;30:752–761.
9. Schnorbus B, Daiber A, Jurk K, et al. Effects of clopidogrel, prasugrel and ticagrelor on endothelial function, inflammatory and oxidative stress parameters and platelet function in patients undergoing coronary artery stenting for an acute coronary syndrome. A randomised, prospective, controlled study. BMJ Open 2014;4:e005268.